魏玉芳 ，張 慧 ，齊姍姍，武紀(jì)生，賈震宇

（1.河北省石家莊市中醫(yī)院腫瘤科，河北 石家莊 050051； 2.河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院化療科，河北 石家莊 050000）

目前，進(jìn)展期中央型肺癌因其解剖因素使切除可能變小，放射與化學(xué)治療（簡稱放療、化療）仍是進(jìn)展期不可切除性肺癌的主要治療手段。順鉑（DDP）聯(lián)合吉西他濱（GEM）是國際公認(rèn)的一線肺癌化療方案，即便通過支氣管動脈灌注化療，近期有效率僅為50% ～65%[1]。聯(lián)合放化療能將進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）局部控制率提高至70%左右[2]，但傳統(tǒng)的放療技術(shù)甚至3DCRT技術(shù)會造成不同程度脊髓損傷、放射性食管炎、放射性肺炎等并發(fā)癥，很大程度上會影響患者治療的依從性[3]。近些年，伴隨近距離放射技術(shù)與微創(chuàng)技術(shù)的進(jìn)步，放射性粒子組織間植入以其適形度高、靶區(qū)劑量高、持續(xù)照射時間長、周圍放射損傷小而逐漸獲得臨床青睞，其中以125I組織間植入應(yīng)用最廣泛。近年來，筆者采用125I植入聯(lián)合肺部灌注并栓塞化療治療進(jìn)展期中央型鱗癌，并與單純灌注并栓塞化療的近期療效進(jìn)行對比，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查并批準(zhǔn)，治療方案均獲得患者本人知情同意。選取腫瘤內(nèi)科2012年至2014年10月收治的中央型進(jìn)展期鱗癌[4]患者106例，其中男57例，女49例；年齡46～63歲，平均（55.6±6.0）歲；TNM分期為Ⅲa期 18例，Ⅲb期37 例，Ⅲc期 34例，Ⅳ期 17 例；腫瘤最大徑為（2.6－5.2）cm，平均（3.9±0.9）cm。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡 ＜75 歲；經(jīng) CT 與穿刺病理學(xué)確診為中央型鱗狀細(xì)胞癌，CT下病灶可測量；TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期；Karnofsky（KPS）評分≥65分；既往未接受放化療及手術(shù)者；預(yù)計生存期＞6個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并活動性結(jié)核；肝腎功能、凝血功能異常；精神障礙；支氣管肺動脈變異，支氣管動脈與脊髓動脈共干；化療不耐受而退出治療。按隨機(jī)數(shù)字表法分為聯(lián)合組55例和灌注組51例。兩組患者基礎(chǔ)臨床特征比較，無顯著性差異（P＞0.05），具有可比性，詳見表 1。

表1 兩組患者基礎(chǔ)臨床特征比較

1.2 治療方案

聯(lián)合組采用CT引導(dǎo)下125I植入聯(lián)合吉西他濱（GEM）、順鉑（DDP）支氣管肺動脈灌注并栓塞化療方案。125I植入方法：利用應(yīng)用計算機(jī)立體定位治療計劃系統(tǒng)(TPS)對患者病灶進(jìn)行三維重建，確定腫瘤體積、計劃靶體積，繪制劑量－容積直方圖，按照100%的處方劑量覆蓋90%計劃靶體積原則，由計算機(jī)計算植入125I數(shù)量、進(jìn)針方向及深度；手術(shù)中按照CT掃描的體表投影標(biāo)記穿刺點(diǎn)，行局部浸潤麻醉，在CT引導(dǎo)下采用18 G帶芯穿刺針按照1～1.5 cm的間距在3～4個層面進(jìn)行腫瘤穿刺；CT確定穿刺成功后，將125I粒子(購自寧波君安藥業(yè)科技有限公司，外包圓柱鈦合金封裝體，長 4.5 mm，直徑 0.8 mm，半衰期為 59.6 d，活度為 0.6 ～ 0.7 mCi，組織穿透能力為 1.7 cm)引入穿刺針鞘，原則上按照計算機(jī)計算出的125I粒子數(shù)進(jìn)行布源，使125I粒子均勻分布，術(shù)后常規(guī)CT掃描，觀察粒子空間分布是否合適。聯(lián)合組患者順利完成粒子植入，處方劑量110～130 Gy，每例患者植入125I粒子23～54枚，共 1 881枚，平均每例 34.2枚。術(shù)后常規(guī)監(jiān)測基礎(chǔ)生命體征，如出現(xiàn)并發(fā)癥對癥處理。125I粒子植入后1周內(nèi)行支氣管肺動脈灌注并栓塞化療。在血管造影下，采用Seldinger技術(shù)經(jīng)右股動脈穿刺引入5F Cobra導(dǎo)管，造影明確腫瘤供血血管，然后用3F Cobra導(dǎo)管超選擇插管至供血支氣管動脈內(nèi)，藥物灌注為DDP（澳大利亞 Hospira Australia Pty Ltd，進(jìn)口藥品注冊證號J20090521，規(guī)格為 50 mL ∶50 mg）40 mg/m2加 0.9% 氯化鈉注射液50 mL，GEM(規(guī)格為200 mg/支，辰欣藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字 20113371)1000 mg/m2加入 0.9%氯化鈉注射液 50 mL，灌注時間維持30 min以上，灌注完畢后在透視監(jiān)控下經(jīng)導(dǎo)管緩慢注入直徑0.5～1 mm明膠海綿顆粒栓塞靶動脈。每4周為1個化療周期，連續(xù)化療3個周期。對于栓塞化療后出現(xiàn)的藥物毒副反應(yīng)對癥處理。灌注組僅進(jìn)行動脈灌注并栓塞化療，具體操作同聯(lián)合組。

1.3 觀察指標(biāo)

腫瘤標(biāo)志物：125I粒子植入前、治療1個月后及化療方案結(jié)束后3個月采空腹靜脈血，分離血清，采用美國BeckmanUnicex 800免疫分析系統(tǒng)測定患者細(xì)胞角蛋白19片段（CYFRA21－1)水平（放射免疫法），試劑盒購自法國試劑南法國CIS公司。

療效判定標(biāo)準(zhǔn)[5]：化療結(jié)束后3個月復(fù)查胸部CT，依據(jù)世界衛(wèi)生組織實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)判定近期臨床療效。完全緩解（CR)為臨床檢查腫瘤完全消失并維持4周以上；部分緩解(PR)為腫瘤體積縮小50%及以上；穩(wěn)定（SD）為腫瘤體積縮小50%以下或未增大超過25%；疾病進(jìn)展（PD）為腫瘤體積增大超過25%以上或出現(xiàn)新病灶?？傆行В紺R＋PR，臨床獲益 ＝CR＋PR＋SD。

毒副反應(yīng)與并發(fā)癥：化療毒性反應(yīng)分級判定參照美國國家癌癥研究所制訂的NCI－CTC 3.0藥物毒性標(biāo)準(zhǔn)，毒性反應(yīng)程度以0～Ⅳ級表示。放射性損傷及并發(fā)癥參照歐洲腫瘤研究和治療委員會（EORTC)制訂的晚期放射反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。定量數(shù)據(jù)經(jīng)檢驗(yàn)均符合正態(tài)分布，用(±s）表示，行 u檢驗(yàn)；定性數(shù)據(jù)比較采用 χ2檢驗(yàn)或四格表數(shù)據(jù)fisher精確概率法，單向有序列聯(lián)表數(shù)據(jù)比較采用Mann－Whitney U秩和檢驗(yàn)。P＜0.05視為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組腫瘤標(biāo)志物變化比較見表2。治療結(jié)束后3個月，患者胸痛、胸悶、咳嗽、咳血等癥狀出現(xiàn)不同程度好轉(zhuǎn)，聯(lián)合組與灌注組治療后卡氏生活質(zhì)量評分(KPS評分)分別為（82.3±6.2）分和（79.1±6.5）分，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（u ＝2.589，P ＝0.011）。兩組近期療效比較見表3。兩組治療期間毒副反應(yīng)發(fā)生率見表4。兩組骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、末梢神經(jīng)毒性、肝腎功能損害、脫發(fā)、胸痛、發(fā)熱等發(fā)生率均無明顯差異（P＞0.05）。此外，聯(lián)合組125I粒子植入過程中有5例出現(xiàn)輕度氣胸，未經(jīng)特殊處理自行好轉(zhuǎn)；1例出現(xiàn)中度氣胸，經(jīng)穿刺針抽出氣體后癥狀解除，1例大量氣胸予術(shù)中抽氣并閉式引流處理；4例術(shù)中出現(xiàn)咯血，給予立芷血靜脈注射后出血停止；2例術(shù)后出現(xiàn)胸腔積液（血），經(jīng)插管抽液后積液消失；1例患者術(shù)后2周內(nèi)咳出1枚粒子，其余患者植入粒子未見明顯移位、遷移或丟失。兩組患者未出現(xiàn)放射性食管炎、放射性肺炎甚至肺栓塞等潛在并發(fā)癥。

表2 兩組患者治療前后 CYFRA21－1水平比較（μg/L，±s）

表2 兩組患者治療前后 CYFRA21－1水平比較（μg/L，±s）

組別聯(lián)合組（n＝55）灌注組（n＝51）u值P值治療前31.3±8.5 29.5±7.8 1.137 0.258治療后1個月11.4±3.8 16.0±4.0 6.060＜ 0.001治療后3個月12.2±4.5 17.4±5.7 5.186＜ 0.001

表3 兩組患者治療結(jié)束3個月后臨床療效比較[例(%)]

表4 兩組患者治療期間毒副反應(yīng)比較

3 討論

中央型進(jìn)展期肺癌的治療主要依賴化療或放療。本研究中采用的GP方案是國際公認(rèn)的一線化療方案，NSCLC的臨床控制率為33% ～54%[6－7]。同時，肺癌的血供主要來自起源于胸主動脈的支氣管動脈，少數(shù)來源于肋間動脈，實(shí)施支氣管動脈灌注并栓塞化療，可直接將化療藥物灌注到腫瘤組織內(nèi)，迅速提高腫瘤原發(fā)灶及附近肺門和縱隔淋巴結(jié)內(nèi)藥物濃度，這較靜脈化療局部藥物濃度提高了2～22倍，腫瘤殺傷力提高10～100倍[8]。同時，規(guī)避了肝臟藥物代謝的首過效應(yīng)，藥物與血漿蛋白結(jié)合的量減少，既提高了化療藥物利用度，又能明顯減輕骨髓抑制、肝腎功能損害毒副反應(yīng)。灌注后采用明膠海綿實(shí)施栓塞，一則延長了化療藥物與癌組織作用時間，二則加速腫瘤細(xì)胞的缺血、缺氧，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。本研究中，在實(shí)施支氣管動脈藥物灌注前，由于支氣管動脈變異較多，筆者在選例前將支氣管動脈、肋間動脈、脊髓動脈共干患者予以排除，灌注化療未造成脊髓損傷并嚴(yán)重并發(fā)癥。

伴隨人工核素技術(shù)和TPS系統(tǒng)的問世，腫瘤組織間植入放射性粒子行近距離三維立體定向放療逐漸成為新型的治療手段，目前已應(yīng)用于胸部、腹部、盆腔等不可切除實(shí)體腫瘤的治療中。該技術(shù)具有常規(guī)放療不可比擬的優(yōu)勢，125I粒子植入腫瘤后，可持續(xù)釋放低能量γ射線和X射線，造成腫瘤細(xì)胞DNA分子鏈的單雙鏈斷裂，失去繁殖能力；同時，125I半衰期近60 d，粒子后可長期對腫瘤組織進(jìn)行內(nèi)照射，即便過了半衰期，125I粒子仍能持續(xù)不斷地發(fā)揮內(nèi)照射作用[9]。125I粒子放射劑量僅為 0.05 ～0.10 Gy/h，照射距離僅為17 mm，組織間穿透力弱，且瘤體內(nèi)植入后周圍正常組織接受劑量微少，避免了外照射所引起的脊髓損傷、骨髓抑制、放射性肺炎等并發(fā)癥。本研究中聯(lián)合組125I粒子植入后也未出現(xiàn)常規(guī)放療甚至3DCRT放療等常見的放射性損傷等并發(fā)癥。此外，在TPS引導(dǎo)下，可將125I粒子均勻種植到腫瘤組織中，確保90%以上的粒子能量作用于90%以上的腫瘤靶區(qū)，達(dá)到適形、精確治療的目的，且規(guī)避了常規(guī)放療中呼吸運(yùn)動引起的肺部腫瘤接受外照射劑量不均勻的缺陷。因此，125I粒子植入尤其適用于晚期肺癌、肺癌伴縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及中央型肺癌無法確保安全實(shí)施手術(shù)的患者[10]。

駱紅蕾等[11]報道，125I粒子植入聯(lián)合GP4周期靜脈化療治療Ⅲ期NSCLC的臨床控制率為71.8%。本研究中，筆者對治療前后鱗癌的首選特異性腫瘤標(biāo)志物CYFRA21－1[12]的變化水平進(jìn)行了觀察，聯(lián)合組治療后1個月、治療結(jié)束后3個月 CYFRA21－1水平均顯著低于灌注組，聯(lián)合組治療結(jié)束后3個月KPS評分、臨床控制率顯著高于灌注組，且兩組主要毒副反應(yīng)類型及級別相近，說明125I粒子植入聯(lián)合支氣管動脈灌注并栓塞化療較單純灌注化療，更能有效抑制腫瘤生長、提高近期療效。另外，125I粒子植入過程中的主要并發(fā)癥有氣胸、咯血及術(shù)后胸腔積液（血）等，而未見顯著的放射性脊髓損傷、肺炎等并發(fā)癥，經(jīng)積極對癥處理上述并發(fā)癥均及時得以緩解，因此125I粒子植入臨床安全性要優(yōu)于常規(guī)化療。劉瑞寶等[13]報道，125I粒子植入聯(lián)合順鉑＋表柔比星＋長春新堿行動脈灌注化療治療不可切除肺癌的臨床控制率為71.4%，高于單純125I粒子植入62.5%的臨床有效率。125I粒子植入穿刺過程中可能導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的種植轉(zhuǎn)移，且植入放射粒子不可避免出現(xiàn)放射“冷點(diǎn)”等局限性[14]。針對上述問題，本研究在粒子植入后1周內(nèi)（一般為5～6 d）實(shí)施動脈灌注化療，理論上可有效抑制穿刺針的種植轉(zhuǎn)移，也可一定程度彌補(bǔ)手工植入粒子造成放射“冷點(diǎn)”的缺陷。在手術(shù)植入125I粒子過程中，應(yīng)注意如下事項：TPS是在理想化狀態(tài)下計算的粒子數(shù)及組織間分布，理論穿刺點(diǎn)可能受呼吸運(yùn)動及肋骨的遮擋，對于出現(xiàn)病灶部位壞死、液化的患者不宜植入放射粒子，以避免反射粒子的游走與移位，在實(shí)際操作中植入粒子數(shù)往往少于理論數(shù)；對中央型肺癌穿刺前要行強(qiáng)化CT檢查，嚴(yán)格區(qū)分腫瘤與周邊血管、氣管、心臟的邊界，盡可能選擇腫瘤的中心層面進(jìn)針，125I粒子務(wù)必確保與心臟、大血管具體保持1.5 cm以上，避免重要器官的放射性損傷。

綜上所述，125I粒子植入放療與GP方案灌注化療治療中央型鱗癌作用協(xié)同，二者聯(lián)合較單純灌注化療治療不宜手術(shù)的進(jìn)展期鱗癌患者能進(jìn)一步抑制腫瘤生長，減輕腫瘤負(fù)荷，提高生活質(zhì)量與近期療效。

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