摘要：目的 探討HE4在卵巢腫瘤鑒別診斷及疾病轉(zhuǎn)歸中的價(jià)值。方法 采用電化學(xué)發(fā)光法，分別檢測(cè)卵巢惡性腫瘤35例、卵巢交界性腫瘤10例、卵巢良性腫瘤12例以及健康婦女40例血清中HE4水平，探討HE4水平與卵巢癌的關(guān)系。結(jié)果 在卵巢惡性腫瘤組的血清HE4水平顯著高于其他各組，以卵巢良性腫瘤及健康婦女作參考人群，血清HE4水平在66.15pmol/L時(shí)，HE4診斷卵巢惡性腫瘤的敏感度為82.6%，特異度為95.3%。結(jié)論 血清HE4水平與卵巢惡性腫瘤及臨床轉(zhuǎn)歸密切關(guān)聯(lián)。

關(guān)鍵詞：人附睪蛋白4；卵巢腫瘤鑒別診斷

Study of HE4 Detection in the Diagnosis of Ovarian Tumors

ZHENG Su-juan1，XU Ying1，ZHENG Zong-fu1，WU Kun-hai2

（1.The 476th Hospital of PLA，F(xiàn)uzhou 350002，F(xiàn)ujian，China；

2.Fujian Provincial Maternity and Child Care Center，F(xiàn)uzhou 350001，F(xiàn)ujian，China）

Abstract：Objective To explore the application value of serum human epididymis protein 4 （HE4） in the diagnosis of ovarian tumors and prognosis of disease. Methods The electrochemical luminescence method was used to detect the serum level of HE4 in patients with malignant ovarian tumors （n=35）， borderline ovarian tumors （n=10）， and benign ovarian tumors （n=12） as well as healthy women （n=40）， and to investigate the relationship between HE4 level and ovarian cancer. Results The serum levels of HE4 in the group with malignant ovarian tumors were apparently higher than those in the other groups. Using the groups with benign ovarian tumors and healthy women as reference， when the serum level of HE4 in was 66.15 pmol/L， the sensitivity and specificity HE4 diagnosis of malignant ovarian tumors were 82.6% and 95.3%， respectively. Conclusion The serum level of HE4 was closely related to the malignant ovarian tumors and clinical outcomes.

Key words：Human epididymis protein 4； Differential diagnosis of ovarian tumors

卵巢癌起病隱匿，預(yù)后差，死亡率高。在女性生殖系統(tǒng)腫瘤中發(fā)病率排第三位，而死亡率位列婦科惡性腫瘤之首。70%卵巢癌患者在確診時(shí)已是晚期，而早期卵巢癌患者有效治療后五年生存率高達(dá)90%[1]，因此，早期診斷是改善卵巢癌預(yù)后的關(guān)鍵。目前，最常用于早期診斷卵巢癌的血清標(biāo)志物是CA125，但CA125診斷卵巢癌假陽(yáng)性率較高，有時(shí)還會(huì)導(dǎo)致不必要的手術(shù)。人附睪蛋白4（HE4）被認(rèn)為是一個(gè)對(duì)卵巢癌的早期診斷和鑒別具有重要價(jià)值的血清指標(biāo)。本研究通過(guò)檢測(cè)HE4在卵巢腫瘤鑒別診斷及疾病轉(zhuǎn)歸中的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2012年3月～2013年2月在我院婦科初次住院手術(shù)治療的盆腔腫物患者，所有患者均無(wú)明顯影響腫瘤標(biāo)志物的合并癥存在，且術(shù)前未經(jīng)放化療等治療。根據(jù)術(shù)后石蠟病理分為卵巢惡性腫瘤組35例、卵巢交界性腫瘤組10例、卵巢良性腫瘤組12例。所有血液標(biāo)本取自術(shù)前1d及術(shù)后第7d空腹肘靜脈全血3ml，置于未加抗凝劑的試管中。并選擇我院同期體檢的健康婦女40例，抽取肘靜脈血檢測(cè)HE4和CA125。以上病例采血時(shí)均非月經(jīng)期，無(wú)乳腺、甲狀腺疾病及合并其他腫瘤病史。

1.2方法

1.2.1電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清中HE4水平 人附睪蛋白4檢測(cè)試劑盒（電化學(xué)發(fā)光法）購(gòu)自羅氏診斷產(chǎn)品（上海）有限公司。檢測(cè)儀器：cobas e 601：德國(guó)羅氏公司。

1.2.2統(tǒng)計(jì)分析 采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。HE4水平以中位數(shù)（M）表示，以病理診斷為標(biāo)準(zhǔn)，繪制ROC曲線，計(jì)算靈敏度和特異度。多組間比較采用非參數(shù)Kruskal-Wallis檢驗(yàn)，兩兩比較采用Mann-Whitney檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)儀=0.05。

2 結(jié)果

2.1在卵巢惡性腫瘤、交界性卵巢腫瘤、卵巢良性腫瘤和健康婦女血清中HE4水平 HE4的中位數(shù)分別是92.05（21-2306）、45.36（12-115）、55.23（14-96）和22.08（12-58）（pmol/L），血清HE4水平組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，（χ2=62.802，P<0.001）；卵巢惡性腫瘤組明顯高于其他各組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2血清HE4的診斷閾值 以卵巢良性腫瘤及健康婦女作參考人群，血清HE4水平在66.15 pmol/L時(shí)，為最佳界值點(diǎn)。HE4診斷卵巢惡性腫瘤的ROC-AUC為0.858，敏感度為80%，特異度為96%。陽(yáng)性似然比13.94，陰性似然比4.71，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值88.89%，陰性預(yù)測(cè)值89.15%，病理診斷符合率89.06%；CA125診斷卵巢惡性腫瘤的敏感度為55.71%，特異度為63.93%。以健康婦女作參考人群，血清HE4水平在27.18pmol/L時(shí)，為最佳界值點(diǎn)。HE4診斷卵巢惡性腫瘤的ROC-AUC為0.890，敏感度為82.6%，特異度為95.3 %。（圖1）

圖1 血清HE4的診斷閾值的ROC曲線

3討論

人附睪蛋白4被認(rèn)為是一個(gè)對(duì)卵巢癌的早期診斷和鑒別具有重要的價(jià)值的血清指標(biāo)。又稱(chēng)核心表位蛋白2（WFD2），屬于抑蛋白酶家族。HE4擁有很多種剪切方式，編碼并分泌小分子蛋白。大樣本的臨床研究表明[1-3]，作為卵巢癌腫瘤標(biāo)志物，不論在疾病早期還是晚期，應(yīng)用ELISA法檢測(cè)HE4，其敏感性及特異性均優(yōu)于CA125，同樣在卵巢癌患者術(shù)后病情監(jiān)測(cè)方面也有很好的敏感性。近來(lái)在國(guó)外已有報(bào)道[3]，應(yīng)用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清HE4，敏感性及特異性均優(yōu)于CA125。并比較電化學(xué)發(fā)光法及ELISA法，提出兩種方法臨床價(jià)值相似，但電化學(xué)發(fā)光法精確性更高。本研究結(jié)果顯示，卵巢惡性腫瘤組血清HE4水平明顯高于其他各組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其他各組兩兩比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。這表明血清HE4在卵巢良惡性腫瘤分布不同，對(duì)篩查卵巢惡性腫瘤有一定的作用。已有報(bào)道稱(chēng)[4]，即使在CA125表達(dá)陰性的卵巢癌患者中，有32%的患者血清中仍能檢出HE4。推測(cè)HE4與CA125在卵巢癌患者的分布不同，臨床上應(yīng)用CA125鑒別卵巢良惡性腫瘤缺乏特異性，其在子宮內(nèi)膜異位癥患者中常會(huì)升高，其中卵巢子宮內(nèi)膜異位癥的陽(yáng)性率可達(dá)53%[5]，故臨床上易將卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫誤診為卵巢癌，給患者身心造成極大負(fù)擔(dān)。Huhtinen等[20]研究顯示，血清HE4在卵巢巧克力囊腫組與健康者兩組水平無(wú)明顯差異，而CA125水平在卵巢巧克力囊腫組出現(xiàn)升高，表明血清HE4比Ca125能更好的鑒別卵巢癌和卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫。本研究顯示血清HE4水平在卵巢非贅生性病變組與卵巢良性腫瘤組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在卵巢癌組明顯升高。血清CA125水平在卵巢非贅生性病變組卻明顯升高，與卵巢良性腫瘤組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），與上述研究結(jié)果基本一致。說(shuō)明CA125在卵巢癌及卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫患者均會(huì)出現(xiàn)升高，對(duì)卵巢腫瘤的診斷引起混淆，而血清HE4有更好的鑒別作用，減少誤診，對(duì)于患者可以避免不必要的手術(shù)和過(guò)度治療。

有報(bào)道[6]稱(chēng)在健康人群，HE4水平與年齡正相關(guān)，且在絕經(jīng)后明顯升高。本研究顯示血清HE4與年齡不相關(guān)，可能與本研究樣本較少及所選擇樣本個(gè)體差異所致。上皮性卵巢癌血清HE4水平明顯高于非上皮性，漿液性卵巢癌高于粘液性卵巢癌。提示不同HE4水平對(duì)卵巢癌病理分型有一定的預(yù)測(cè)作用?？赡苁欠巧掀ば月殉舶┘罢骋盒月殉舶┲蠬E4分泌減少或破壞增加所致。血清HE4水平與病理分級(jí)、臨床分期密切相關(guān)，且與組織中HE4的表達(dá)強(qiáng)度成正相關(guān)關(guān)系，從生物學(xué)角度說(shuō)明HE4表達(dá)增高可能與卵巢癌細(xì)胞的增殖和抗凋亡有關(guān)。血清HE4濃度在一定程度上反映了卵巢癌患者的臨床進(jìn)展情況和預(yù)后。HE4蛋白表達(dá)升高可能是卵巢癌預(yù)后不佳的信號(hào)。

在中國(guó)漢族人群還沒(méi)有明確參考值區(qū)間，本研究應(yīng)用ROC曲線來(lái)尋找HE4診斷卵巢惡性腫瘤的最佳界值點(diǎn)。以卵巢良性腫瘤及健康婦女作參考人群。與國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果基本一致。而以HE4試劑說(shuō)明書(shū)參考值150pmol/L為診斷界值點(diǎn)與本研究ROC曲線取得界值點(diǎn)27.18pmol/L比較，診斷敏感度及特異度的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩個(gè)診斷界值點(diǎn)的差別可能由于所選擇樣本的人種不同，其體質(zhì)及特性有別所致；同時(shí)本研究所使用的血清標(biāo)本為凍存標(biāo)本，并非新鮮血清，這可能使血清HE4濃度人為降低。本研究說(shuō)明應(yīng)在不同人種不同地域進(jìn)行大規(guī)模臨床驗(yàn)證，確立血清HE4最佳診斷區(qū)間。

有關(guān)HE4前期大量研究結(jié)果是基于國(guó)外群體，在漢族人群應(yīng)用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清HE4對(duì)卵巢惡性腫瘤診斷的有效性及診斷區(qū)間尚不明確。隨著對(duì)HE4的進(jìn)一步深入研究，其在卵巢惡性腫瘤早期無(wú)創(chuàng)性監(jiān)測(cè)、卵巢腫瘤鑒別診斷及疾病轉(zhuǎn)歸中均會(huì)有重要的應(yīng)用價(jià)值。

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編輯/康潔