帕金森?。╬arkinson，s disease PD）是一種以震顫、強直、運動遲緩和姿勢步態(tài)異常為主要臨床表現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。病理上表現(xiàn)為中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元胞質(zhì)中l(wèi)ewy小體形成、多巴胺能神經(jīng)元丟失和膠質(zhì)細胞增生。近年來隨著對該病研究的深入，發(fā)現(xiàn)lewy小體也出現(xiàn)在下丘腦、迷走神經(jīng)背核、交感神經(jīng)節(jié)、副交感神經(jīng)節(jié)及自主神經(jīng)叢等[1]。其病變機制復雜，是控制下傳通路交感節(jié)前神經(jīng)元變性和路易體的出現(xiàn)，同時有單胺能、膽堿能和5-羥色胺能神經(jīng)元變性導致的中樞自主神經(jīng)網(wǎng)絡調(diào)節(jié)異常[2]。有上述病變基礎，PD患者中自主神經(jīng)功能障礙有較高的發(fā)生率，且涉及的范圍較廣，約70%～80%的PD患者有自主神經(jīng)功能障礙[3，4]，是PD臨床表現(xiàn)的重要組成部分。其嚴重程度除與PD病程及分期相關以外，還與血漿中去甲腎上腺素濃度輕度相關[5]。本文通過對PD患者各種自主神經(jīng)功能障礙的主要病因、發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)及治療等進行如下綜述，以期對PD的自主神經(jīng)功能障礙進行早期診斷和治療，以提高PD患者的生活質(zhì)量。

1消化系統(tǒng)癥狀

1.1 流涎 PD常見癥狀之一為流涎，80%的PD患者有流涎現(xiàn)象，發(fā)病早期，流涎多于夜間出現(xiàn)，之后白天也可出現(xiàn)。Bagheri等[6]對83例PD患者和65例健康人進行檢查后發(fā)現(xiàn)，PD患者流涎原因并非唾液分泌量增多引起，相反，其唾液分泌量明顯低于健康對照組。因此認為PD患者流涎主要是因為患者吞咽困難照成的[7]。治療上可給予口服抗膽堿能藥物和抗組胺藥物治療。內(nèi)科治療無效可考慮外科治療。外科治療包括腮腺去神經(jīng)術、雙側(cè)舌下腺和唾液腺切除、唾管結(jié)扎等，但有不可逆損傷的危險。于舌下腺、下頜下腺分點注射適量肉毒素，對流涎癥狀可有一定程度的緩解。

1.2便秘 便秘是PD患者最常見的自主神經(jīng)功能障礙的之一，甚至在運動癥狀出現(xiàn)之前就可出現(xiàn)，有統(tǒng)計，70%～80%的PD患者有便秘現(xiàn)象[8]。其嚴重程度與運動癥狀輕重和病程長短關系密切，大部分PD患者便秘癥狀較輕，部分患者癥狀較嚴重。嚴重便秘可導致假性腸梗阻、巨結(jié)腸癥和乙狀結(jié)腸扭轉(zhuǎn)等。PD患者便秘原因是由于肛門、直腸功能障礙及結(jié)腸運動緩慢所致，而并非是PD藥物的不良反應所致。結(jié)腸運動緩慢是由于黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元丟失、支配食管上段到直腸間的副交感神經(jīng)核及迷走神經(jīng)、腸肌和粘膜下神經(jīng)叢中多巴胺能神經(jīng)元的消失或變性，并出現(xiàn)lewy小體所致[8]。67%的PD患者伴有肛門、直腸功能障礙[9]。肛門直腸功能障礙表現(xiàn)為排便時過度用力并伴有疼痛和排便不盡感。肛門、直腸、盆底骨骼肌受累導致盆底肌、內(nèi)外括約肌肌張力增高，在直腸括約肌反射中恥骨直腸肌松弛障礙、肛門外括約肌呈高收縮性所致的功能性出口梗阻。

便秘的治療包括多飲水、食用含植物纖維多的蔬菜，加上一定量的運動，養(yǎng)成良好的排便習慣。藥物治療有促進胃腸動力藥（多潘立酮），對于頑固性便秘可選用米索前列醇，其可以縮短腸蠕動的時間和增加排便的次數(shù)，也可口服輕瀉劑；聚乙二醇是唯一被證明有確切療效的可預防PD患者便秘的藥物，其改善便秘的同時不加重PD患者的病情[10]；多巴胺制劑及阿撲嗎啡注射劑可以改善肛門的功能，療效因人而異；左旋多巴在治療運動性癥狀的同時可通過增強直腸的收縮功能，降低排便時的肛門自主括約肌的矛盾收縮幅度而改善PD患者的便秘[11]；恥骨直腸肌內(nèi)注射肉毒素對治療出口梗阻型直腸功能障礙者有效。行為療法（排便訓練、生物反饋技術等）已經(jīng)成功的應用于出口梗阻型便秘患者的治療。

1.3吞咽困難、惡心、消化不良 有30～82%的PD患者有不同程度吞咽障礙，其原因為口、咽喉、會厭部肌肉肌張力增高和不自主收縮所致，而且其嚴重程度與H-Y分級有一定正相關性[12]。吞咽困難可導致流涎癥狀和吸入性肺炎。PD患者由于胃腸道蠕動及胃排空減慢，結(jié)腸通過時間延長，造成食物排空速度減慢。食管括約肌功能在PD早期就受到影響。治療方面主要使用藥物對癥處理。有吞咽困難者，建議少量多餐，進流質(zhì)或半流質(zhì)飲食，嚴重者可鼻飼飲食。此外，功能鍛煉（咀嚼和吞咽）以及改善運動癥狀的藥物治療也起著重要的作用。

2 心血管系統(tǒng)癥狀

在PD患者中，由于支配心臟的交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)叢中發(fā)現(xiàn)了lewy小體、神經(jīng)細胞的脫失、膠質(zhì)細胞增生等PD特征性的病理變化[13]，因此較多PD患者都會出現(xiàn)心血管系統(tǒng)功能障礙。此類患者心電圖出現(xiàn)心率矯正的QT 間期延長[14]，夜間心率調(diào)節(jié)能力下降，心率變異數(shù)在靜息狀態(tài)下明顯減少[15]。放射性核素間位碘代芐胍（MIBG）是一種親交感的去甲腎上腺素類似物，靜脈注射數(shù)分鐘后被心臟交感神經(jīng)突觸末梢攝取，故可以通過觀察心臟MIBG的攝取量反映支配心臟的交感神經(jīng)情況。研究發(fā)現(xiàn)在未出現(xiàn)自主神經(jīng)功能障礙的PD患者中，左心室尤其是心尖部及左心室下壁有MIBG攝取率下降，說明了PD患者的心臟交感神經(jīng)節(jié)后纖維損害在其出現(xiàn)心血管癥狀之前就已經(jīng)出現(xiàn)。

自主神經(jīng)系統(tǒng)通過壓力反射弧來完成對血壓和心率的調(diào)節(jié)，包括感受器、傳入神經(jīng)、中樞神經(jīng)、傳出神經(jīng)和效應器。PD患者自主神經(jīng)病變，使反射弧受到破壞，尤其是島葉的病變，導致心血管反射弧的反應性下降，當體位變化時患者血壓的反射性調(diào)節(jié)差，導致了體位性低血壓（OH）的發(fā)生。Bruguerolle[16]等報告PD患者促腎上腺皮質(zhì)激素、血漿兒茶酚胺和氫化考的松的含量比健康人顯著降低。部分PD患者通常情況下上述物質(zhì)含量正常，一旦體位變化時，促腎上腺皮質(zhì)激素和兒茶酚胺上調(diào)速度明顯變慢。另有研究[17]發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)OH的PD患者，其血漿中去甲腎上腺素的水平下降，同時伴有血管腎上腺素受體的敏感性降低。因此出現(xiàn)神經(jīng)對于心臟和血管的調(diào)節(jié)功能障礙，當體位變化時心血管不能及時有效收縮，出現(xiàn)相對的有效循環(huán)血容量不足，亦導致OH的出現(xiàn)。

抗PD藥物已被報道[18]會影響心血管的自主神經(jīng)功能，而誘發(fā)或加重OH。絕大多數(shù)多巴胺能藥物都會影響直立位時機體對血壓和心率的調(diào)節(jié)。左旋多巴和多巴胺受體激動劑在中樞是通過減低交感神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素，從而產(chǎn)生降壓效應。左旋多巴和多巴胺受體激動劑在外周可誘導腎臟和腸系膜血管的擴張，降低血管緊張素的活性。多巴胺的代謝產(chǎn)物可以取代神經(jīng)末梢釋放的去甲腎上腺素，減少腎素和醛固酮的釋放。研究發(fā)現(xiàn)[19]單胺氧化酶抑制劑可使PD患者心血管自主神經(jīng)反射消失，使OH發(fā)生的風險增加，司來吉蘭在中樞和外周，都有抑制去甲腎上腺素再攝取的作用。近年來的研究發(fā)現(xiàn)[20]，在PD患者的用藥中恩他卡朋對自主神經(jīng)影響輕微，但其與左旋多巴聯(lián)合使用時，則會加重左旋多巴劑量相關的OH。合并用藥常較單一使用左旋多巴有更高的心電圖異常、心血管反射減弱及體位性低血壓。

治療：癥狀輕者可給予非藥物治療，如避免站立時排尿、避免高碳水化合物飲食，可穿彈力襪等。嚴重者需加用藥物治療。首先是擴充血容量，在血容量不足的情況下，應用血管收縮藥物是無效的。藥物治療是總體治療中的一個重要部分，如果治療得當，將大大改善機體血壓的調(diào)節(jié)。治療藥物主要有米多君、吡啶斯的明、屈昔多巴和多潘立酮、氟氫可的松等。

3 泌尿生殖系統(tǒng)

3.1 泌尿系統(tǒng)功能異常 泌尿系統(tǒng)功能障礙在PD患者中也較常見。27%～39%的PD患者有排尿功能障礙[21]，最常見的癥狀有夜尿、尿頻、尿急、尿失禁，少數(shù)患者也可出現(xiàn)排尿困難、尿潴留。而且可隨疾病的嚴重程度而加重。PD可影響患者脊髓控制排尿反射，引起神經(jīng)源性膀胱。逼尿肌的高反射可導致尿急、尿頻、夜尿，多巴胺不足可出現(xiàn)尿失禁。尿動力學實驗提示患者有殘余尿量增多，膀胱逼尿肌反應增高，極少數(shù)PD患者可有膀胱逼尿肌和括約肌功能失調(diào)[22]。研究發(fā)現(xiàn)，服用多巴胺受體激動劑的患者和未服用此類藥物的患者尿代動力學差異不明顯，但此類藥物可通過抑制膀胱功能而加重癥狀，說明泌尿系癥狀是PD本身所致，與藥物關系不大[23]。抗膽堿能藥物可改善膀胱功能，如奧西布寧或托特羅定；間斷性導尿是針對尿路梗阻癥狀較有效的方法；PD患者低頻腦深部電刺激在改善運動癥狀的同時可使膀胱逼尿肌的收縮幅度增高和膀胱容量增大，從而改善泌尿系癥狀[24]。

3.2性功能障礙 性功能障礙也較常出現(xiàn)在PD患者中，但常被忽視。PD患者中50%的男性和70%的女性患者有性欲改變。男性表現(xiàn)為勃起困難、早泄、難以達到性高潮等；女性表現(xiàn)性欲減低、難以興奮及達到高潮、對性生活不滿意等。PD患者的性功能障礙可能與大腦深部的損傷有關。病程的進展（如疾病晚期全身肌肉強直）和抗帕金森病藥物均可影響PD患者的性功能。此外，PD的并發(fā)癥也是引起性功能障礙的原因之一，特別是抑郁、焦慮和睪酮的缺乏等。合并有其他疾病，如慢性關節(jié)炎會加重這一障礙[25]?？诜蹤此嵛鞯啬欠且驯蛔C明能增強勃起功能、提高生活質(zhì)量、且不良反應較小，西地那非在改善性功能障礙癥狀的同時可減輕抑郁癥狀[26]。皮下注射阿樸嗎啡（多巴胺D2受體激動劑）也可通過促進下丘腦室旁核釋放催產(chǎn)素改善勃起功能障礙，提高性興奮性[27]。早期使用左旋多巴治療的患者培高利特在控制運動癥狀的同時也可改善性功能。

4排汗、體溫調(diào)節(jié)功能障礙

4.1 排汗異常 PD患者中有排汗障礙的占64%，PD患者交感神經(jīng)支配周圍汗腺調(diào)節(jié)功能障礙，導致多汗，以臉部、頸部、手部及背部為主。副交感神經(jīng)功能增強可導致頭面部油脂分泌過多。異常排汗有兩種機制障礙：①中樞神經(jīng)系統(tǒng)節(jié)后纖維功能異常；②中樞神經(jīng)系統(tǒng)節(jié)前纖維功能異常，后者多見于輕微患者而前者多見于嚴重患者[28]。59%的PD患者皮膚交感反應波幅降低，潛伏期延長，運動癥狀一側(cè)波幅降低明顯[29]，放射性核素133氙清除技術可發(fā)現(xiàn)PD患者皮下組織中交感神經(jīng)介導的血管收縮反應降低[30]，由此造成皮膚血管被動擴張可以部分解釋PD患者排汗增多的原因。目前認為口服左旋多巴或者多巴胺受體激動劑可以減少汗腺分泌，其他措施包括保持室溫恒定，著適量衣物，嚴重者可口服抗膽堿能藥物。

4.2 體溫調(diào)節(jié)功能障礙

體溫調(diào)節(jié)功能障礙在PD患者中也很突出。有研究發(fā)現(xiàn)，體溫調(diào)節(jié)障礙在PD患者的自主神經(jīng)功能障礙中居第四位[31]。下丘腦對維持體溫恒定有著重要的調(diào)節(jié)作用，其調(diào)節(jié)障礙可導致患者對外界的冷熱變化的耐受減低[32]，故怕冷也是PD患者常見的癥狀之一。震顫、肌肉僵硬等運動障礙導致骨骼肌收縮產(chǎn)熱增加；交感-腎上腺素能系統(tǒng)受損使產(chǎn)熱過程失控；帕金森病患者多為老年人群，溫度感受器的敏感性降低，在外界環(huán)境溫度變化后產(chǎn)熱、散熱過程發(fā)生紊亂。上述原因?qū)е翽D患者出現(xiàn)體溫調(diào)節(jié)障礙。

綜上所述，自主神經(jīng)功能障礙是PD患者非運動癥狀的重要組成部分，在疾病的早期就出現(xiàn)，并隨著疾病的進展而加重，與PD的藥物治療關系不大，但藥物的使用可加重癥狀。PD患者自主神經(jīng)損害范圍較廣，臨床表現(xiàn)復雜多樣，與起病年齡、病程、運動癥狀、部分非運動癥狀（認知、情緒、睡眠障礙和疲勞）密切相關。與運動癥狀相比，自主神經(jīng)功能障礙對患者生活質(zhì)量的影響可能更大。盡管近年來對PD患者自主神經(jīng)功能障礙的認識有所增加，但通常還是未得到及時的評估和認識，故常常被誤診。因此臨床醫(yī)生應提高對PD患者自主神經(jīng)功能癥狀的認識并及時給予患者安全有效的治療，改善患者的非運動癥狀，有助于降低PD患者死亡率和提高患者生活質(zhì)量。

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編輯/王海靜