【摘 要】目的：制備卡維地洛緩釋微丸膠囊，篩選出最佳處方工藝，并進(jìn)行體外釋放度考察。方法：采用正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)，確定卡維地洛緩釋微丸膠囊的最佳處方工藝，并測(cè)定其體外釋放度。結(jié)果：卡維地洛緩釋微丸膠囊處方：卡維地洛20mg，包衣材料（A）：5%Eudragit L100；粘合劑（B）：5%PVP K30醇溶液，填充劑（C）：微晶纖維素：蔗糖=1：1；致孔劑（D）：0.5%PVP K30，卡維地洛緩釋微丸膠囊體外釋放曲線(xiàn)符合Higuchi方程（r=0.9739）。結(jié)論：本研究制備的卡維地洛緩釋微丸膠囊具有良好的釋藥效果。

【關(guān)鍵詞】卡維地洛；緩釋微丸；處方工藝

微丸技術(shù)從上世紀(jì)50年代Spansolf問(wèn)世后得到了迅速發(fā)展，新輔料的大量出現(xiàn)，使緩釋微丸顯示了獨(dú)特的優(yōu)越性。緩釋微丸給藥系統(tǒng)主要具有如下優(yōu)勢(shì)：其釋藥行為是多個(gè)微丸釋藥的總和，每個(gè)微丸都具有相對(duì)的獨(dú)立性，釋藥規(guī)律具有重現(xiàn)性；藥物在體內(nèi)很少受胃排空的影響，在體內(nèi)的吸收具有良好的重現(xiàn)性；微丸改善藥物的流動(dòng)性，不易破碎，可作為片劑和膠囊劑等劑型的基礎(chǔ)；便于制成緩、控釋制劑。微丸（pellet）直徑一般小于2.5mm。緩、控釋微丸常分為3種，膜控微丸、骨架型微丸、骨架與膜控相結(jié)合的微丸[1]?？ňS地洛可用于原發(fā)性的高血壓，可單獨(dú)用藥，也可和其它降壓藥合用，鈣離了拮抗劑，如維拉帕米[2]，非洛地平[3]，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，如卡托普利[4]等聯(lián)用。將卡維地洛制成緩釋微丸，可減少給藥次數(shù)，血藥濃度相對(duì)更平穩(wěn)。本課題采用緩釋微丸技術(shù)，優(yōu)化出卡維地洛緩釋微丸膠囊的最佳處方工藝，并進(jìn)行相關(guān)的驗(yàn)證、考察。

1.材料與儀器設(shè)備

1.1材料

卡維地洛原料（純度≥99%，齊魯制藥有限公司）；卡維地洛對(duì)照品（批號(hào)：100730-201001）；Eudragit L100（德國(guó)德固賽集團(tuán)）；預(yù)膠化淀（安徽山河藥用輔料有限公司）；蔗糖（湖南爾康制藥股份有限公司）；聚乙烯吡咯烷酮K30（博愛(ài)新開(kāi)源有限公司）；羥丙甲纖維素E15（陶氏化學(xué)）；微晶纖維素（湖州展望藥業(yè)有限公司）；硬脂酸鎂（曲阜市藥用輔料有限公司）；2#膠囊（蘇州膠囊有限公司）。

1.2主要儀器設(shè)備

多功能制粒制丸包衣機(jī)（重慶精工制藥機(jī)械有限公司）；NJP-1200全自動(dòng)硬膠囊填充機(jī)（浙江富昌機(jī)械有限公司）；ZRS-8GD 智能溶出試驗(yàn)儀（天津大學(xué)精密儀器廠）；HP8453紫外分光光度計(jì)（惠普公司）。

2.方法

2.1正交設(shè)計(jì)

近年來(lái)，微丸技術(shù)在緩、控釋制劑中得到了較為廣泛的應(yīng)用。本研究采用微丸緩釋制劑中的膜控微丸技術(shù)，先制成載藥丸心后，再在丸心外包裹緩釋衣層，即得微丸，將微丸裝入2#膠囊即得。在預(yù)實(shí)驗(yàn)及查閱文獻(xiàn)資料基礎(chǔ)上，通過(guò)研究表明：影響卡維地洛緩釋微丸膠囊的主要因素為主藥為卡維地洛，包衣材料（A），粘合劑種類(lèi)為（B）填充劑種類(lèi)（C），致孔劑（D）。本研究采用四因素三水平的正交設(shè)計(jì)L9（34），制備卡維地洛緩釋微丸膠囊，以測(cè)定每個(gè)處方的體外釋放度，以累積釋放百分率（Q）對(duì)應(yīng)的時(shí)間平方根，進(jìn)行回歸處理，從而求得相應(yīng)的線(xiàn)性相關(guān)系數(shù)（r）。正交設(shè)計(jì)因素水平設(shè)計(jì)表見(jiàn)表 1，正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)表與數(shù)據(jù)計(jì)算表見(jiàn)表 2。

2.2確定處方工藝

本研究以Q和r做為評(píng)價(jià)指標(biāo)，根據(jù)極差，影響釋放曲線(xiàn)的因素為：A>C>D>B。同時(shí)根據(jù)緩釋膠囊的外觀、光潔度、重量差異等指標(biāo)，最終確定卡維地洛的處方最優(yōu)處方為A2B2C3D1，即卡維地洛20mg，Eudragit L100包衣增重5%，維晶纖維素：蔗糖=1：1，5%PVP K30乙醇溶液作為粘合劑，0.5%PVPK30作為致孔劑，硬脂酸鎂1mg。其工藝過(guò)程為：將原輔料過(guò)100目篩，按處方稱(chēng)取10000粒量的原輔料，充分混勻。用5%PVP K30乙醇溶液作為粘合劑，制得載藥丸心，45℃充分干燥，然后用Eudragit L100包衣增重約5%，干燥，加入硬脂酸鎂，用2#膠囊進(jìn)行填充，即得。

2.3釋放度測(cè)定

2.3.1釋放度測(cè)定方法

取卡維他洛緩釋微丸膠囊6粒，照中國(guó)藥典2010版二部釋放度測(cè)定法（ 附錄XD第一法），采用溶出度測(cè)定法（附錄XC第一法）的裝置[5]，以900ml為0.1mol/L的鹽酸溶液釋放介質(zhì)，溫度（37±0.5℃），轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，經(jīng)2小時(shí)、4小時(shí)、6小時(shí)、8小時(shí)、12小時(shí)和24小時(shí)，分別取溶液2ml，濾過(guò)并即時(shí)補(bǔ)充相同溫度、相同體積的釋放介質(zhì)，照紫外-可見(jiàn)分光光度法（附錄IVA），在240nm的波長(zhǎng)處分別測(cè)定吸光度[6]。本品每片在2小時(shí)、4小時(shí)、6小時(shí)、8小時(shí)、12小時(shí)的釋放量應(yīng)分別相應(yīng)為標(biāo)示量的10%～30%，30%～50%，45%～60%，60%～80%，80%以上，均應(yīng)符合規(guī)定。

2.3.2釋放度驗(yàn)證

2.4卡維地洛緩釋微丸膠囊釋藥機(jī)制

將自制3批卡維地洛緩釋微丸膠囊的釋放度均值Q對(duì)應(yīng)時(shí)間t分別按零級(jí)動(dòng)力學(xué)方程，一級(jí)動(dòng)力學(xué)方程，Higuchi方程，weibull分布函數(shù)進(jìn)行線(xiàn)性擬合，結(jié)果見(jiàn)表 4。

3.討論

緩釋微丸作為一種技術(shù)，越來(lái)越被廣泛應(yīng)用于緩、控釋制劑中。本課題采用正交試驗(yàn)，其釋藥機(jī)制是膜控釋藥，其研究表明：影響釋放的主要因素為包衣材料，與包衣層厚度有關(guān)。親水性的致孔劑PVP K30與水接觸，在微丸的表面形成均勻的微孔，有利于水分的滲入，從而調(diào)節(jié)藥物的釋放。填充劑微晶纖維素和蔗糖組合，對(duì)丸子的硬度、成型的影響較大，并對(duì)藥物的釋放有一定的影響。親水性粘合劑PVP K30有利于氫鍵的形成，其影響相對(duì)較小。該處方工藝簡(jiǎn)單，易于操作，釋放度均勻性，重現(xiàn)性均勻較好，適用于工業(yè)化的大生產(chǎn)。

【參考文獻(xiàn)】

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[3]邢智敏，欒麗偉.卡維地洛與非洛地平緩釋片治療難治性腎性高血壓的療效及安全性評(píng)價(jià)，中車(chē)醫(yī)藥，2007，11：677-678.

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