來自復(fù)活島的“神藥”

提到長壽藥的研發(fā)，不能不提到雷帕霉素和它的發(fā)現(xiàn)者蘇倫·塞加爾（Suren Sehgal）之間的一段故事。

上世紀(jì)七十年代，蘇倫·塞加爾從復(fù)活節(jié)島土壤樣本中發(fā)現(xiàn)了一種能分泌潛在抗真菌活性化合物的細(xì)菌一一吸水鏈霉菌。塞加爾將該細(xì)菌的代謝物純化，并命名為雷帕霉素（rapamycin），寓意它出自復(fù)活節(jié)島。接下來，塞加爾—直對雷帕霉素進(jìn)行研究。他發(fā)現(xiàn)，除了抗真菌性能，雷帕霉素還能抑制身體對新的（異體）腎臟或其他器官的自然排斥反應(yīng)。

到了1998年，塞加爾被診斷出患有癌癥。他開始服用雷帕霉素，盡管當(dāng)時(shí)它還沒有獲準(zhǔn)任何用途。塞加爾有一種直覺，雷帕霉素可能有助于延緩癌癥發(fā)展，當(dāng)時(shí)癌癥已經(jīng)轉(zhuǎn)移到他的肝臟，蔓延至其他器官。他的醫(yī)師預(yù)言他只剩下兩年可活，但結(jié)果他生存了更長時(shí)間，因?yàn)槟[瘤似乎進(jìn)入了休眠狀態(tài)。唯一的副作用是他出現(xiàn)了口腔潰瘍。

但在2003年，患癌五年后，塞加爾決定停止服用這種雷帕霉素，否則他就永遠(yuǎn)不知道雷帕霉素是否真能阻止他的癌癥惡化。遺憾的是，隨后腫瘤復(fù)發(fā)，他在數(shù)個(gè)月內(nèi)很快死亡，時(shí)年70歲。在臨終前，塞加爾告訴兒子，所做最愚蠢的事情便是停止服用雷帕霉素。1999年，美國FDA批準(zhǔn)雷帕霉素作為免疫抑制劑用于器官移植患者。這應(yīng)該僅僅是個(gè)開始。在過去十年中，雷帕霉素已經(jīng)顯示出有希望作為一種特殊的藥物，不僅可通過延緩衰老治療相關(guān)疾病，如癌癥、心臟病和阿爾茨海默病的發(fā)作，而且能延緩正常的衰老進(jìn)程。比如，還能減少年齡相關(guān)的骨質(zhì)流失，逆轉(zhuǎn)心臟衰老，并減少小鼠的慢性炎癥。

從治療糖尿病到抗衰老

雷帕霉素并非唯一的可能具有抗衰老作用和前景的已被廣泛使用的藥物。數(shù)百萬糖尿病患者服用的一種名為二甲雙胍（metformin）的藥物同樣已存在了幾十年，有數(shù)百萬人長期服用，以降低血糖。就像雷帕霉素一樣，二甲雙胍在一項(xiàng)美國聯(lián)邦政府資助的試驗(yàn)中顯示能延長小鼠的壽命。而且有證據(jù)表明，這可能在人身上復(fù)制。糖尿病通常使人的壽命縮短約5年時(shí)間，但大量的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，服用二甲雙胍的糖尿病患者較非糖尿病患者死亡率低15%來自許多相同醫(yī)師診療室的數(shù)據(jù)）。因此，二甲雙胍也許是一種選擇，但還需要進(jìn)行很多研究來檢驗(yàn)它的作用。這種藥物最經(jīng)常的用途是治療糖尿病，雖然具體機(jī)制尚不清楚，但它確實(shí)能阻斷TOR信號(hào)通路，激活另一個(gè)與衰老相關(guān)的酶AMPK（能量限制也可以激活該酶），促進(jìn)細(xì)胞的應(yīng)激反應(yīng)。

如何識(shí)別靶定衰老細(xì)胞

2015年3月9日出版的《Aging Cell》雜志上提到，近期來自美國斯克里普斯研究所（TSRI）、梅奧診所和其他機(jī)構(gòu)的一個(gè)研究小組，確定了一類新的藥物，可在動(dòng)物模型中顯著減緩老化過程：緩解虛弱癥狀，改善心臟功能，延長健康壽命?？茖W(xué)家將這種新的藥物稱為“Senolvtics”。

現(xiàn)在，科學(xué)家們面臨的問題是，如何識(shí)別和靶定衰老細(xì)胞而不損害其他細(xì)胞。研究小組懷疑，衰老細(xì)胞對因力和損傷所致死亡的抵抗力，可以提供一條線索。事實(shí)上，研究人員使用轉(zhuǎn)錄本分析發(fā)現(xiàn)，如癌細(xì)胞一樣，衰老細(xì)胞的“促存活網(wǎng)絡(luò)”表達(dá)增加，可幫助它們抵抗細(xì)胞凋亡或程序性細(xì)胞死亡。這一發(fā)現(xiàn)為尋找潛在的候選藥物，提供了關(guān)鍵的標(biāo)準(zhǔn)。

使用這些標(biāo)準(zhǔn)，該研究小組把注意力集中在兩種可用的化合物——抗癌藥物達(dá)沙替尼（Dasatinib，商品名Sprycel^?）和槲皮素上，后者是一種作為補(bǔ)充劑出售的天然化合物，用于治療慢性支氣管炎，對冠心病及高血壓患者也有輔助治療作用。

在細(xì)胞培養(yǎng)中的進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)表明，這些化合物確實(shí)可以選擇性地誘導(dǎo)衰老細(xì)胞的死亡。這兩種化合物有不同的優(yōu)點(diǎn)。達(dá)沙替尼可消除衰老的人脂肪祖細(xì)胞，而槲皮素則能更有效地對抗衰老的人內(nèi)皮細(xì)胞和小鼠骨髓干細(xì)胞?？偟膩碚f，兩者的結(jié)合是最有效的。在老年小鼠中，通過五天的單次劑量藥物，心血管功能得到了改善。單劑量的藥物組合，可使接受癌癥放射治療的小鼠的運(yùn)動(dòng)能力得以提高。在藥物治療后，藥效能持續(xù)至少七個(gè)月。周期性地給加速衰老小鼠模型服用該藥物，可延長動(dòng)物的健康壽命，緩解與年齡有關(guān)的癥狀、脊柱退行性變和骨質(zhì)疏松癥。

智商更高的人更長壽

在前沿藥物的周邊，英國和日本的科學(xué)家就人的反應(yīng)智商和皮膚抗老化研究也作了有力補(bǔ)充。英國愛丁堡大學(xué)和格拉斯哥醫(yī)學(xué)研究會(huì)在一項(xiàng)長達(dá)20年的研究中，跟蹤調(diào)查了來自全國各地的7414名志愿者。研究人員指出，人的反應(yīng)時(shí)間是衡量他們智力的一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，而智力又是人體“系統(tǒng)完整性”的指示器。英國研究人員發(fā)現(xiàn)，人作出反應(yīng)的時(shí)間是最好的壽命指示器，比通過血壓、鍛煉量或體重來預(yù)測壽命更加準(zhǔn)確。就過早死亡的可能性而言反應(yīng)遲鈍的人比反應(yīng)迅速的人高出兩倍多。研究人員稱，越來越多的證據(jù)表明，智商更高的人更長壽、更健康，這在一定程度要?dú)w因于生活方式的差異。

日本研究人員日前在美國《國家科學(xué)院學(xué)報(bào)》網(wǎng)絡(luò)版上報(bào)告說，他們發(fā)現(xiàn)了透明質(zhì)酸的新分解機(jī)制。透明質(zhì)酸是一種膠狀的氨基多糖酸，存在于組織間、關(guān)節(jié)頭的滑液中和眼球內(nèi)的玻璃質(zhì)中，起到黏合、潤滑和保護(hù)的作用。透明質(zhì)酸新陳代謝速度很快，如果合成和分解之間的平衡失調(diào)，皮膚中的透明質(zhì)酸含量就會(huì)減少，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)病患者體內(nèi)也會(huì)出現(xiàn)透明質(zhì)酸分子變小及含量減少等情況。

止痛藥也可延緩衰老

2014年12月18日出版的《科學(xué)公共圖書館/遺傳學(xué)分冊》（PLOSGenetics）上，邁克爾·珀黎曼尼斯（Michael Polymenis）博士提到，他和同事們在酵母菌、線蟲和果蠅身上試驗(yàn)了一種藥物，能夠在其他條件都不變的情況下，延長這三種常用模型生物的壽命。什么藥物居然能有這么神奇的功效呢？答案是布洛芬。你沒看錯(cuò)，就是藥店里隨便可以買到的那種常用止痛藥，英文名Ibuprofen。已經(jīng)有研究報(bào)告指出，長期服用布洛芬可以降低老年人患阿爾茲海默氏癥和帕金森氏癥的概率，這兩種病都是老年人的常見病，對于病人的生活質(zhì)量影響極大。換句話說，布洛芬不但有可能增壽，還能提高老年人的生活質(zhì)量！

已知布洛芬可以阻斷環(huán)加氧酶的活性，而這個(gè)酶是炎癥反應(yīng)的必需品之一，沒有了它，炎癥反應(yīng)就不能正常進(jìn)行，所以布洛芬不但能止痛，還是一種廣譜的消炎藥。珀黎曼尼斯發(fā)現(xiàn)，布洛芬妨礙了色氨酸的吸收，使得酵母菌體內(nèi)的色氨酸水平比對照組降低了15%-20%左右。色氨酸是合成蛋白質(zhì)必須的一種氨基酸，缺少色氨酸相當(dāng)于給酵母菌帶來了輕微的生存壓力，已有不少證據(jù)表明輕微的生存壓力能延壽，也許這就是布洛芬能夠延長酵母菌壽命的原因。但這并不代表接下來萬事無憂了’要知道，長期服用布洛芬有可能導(dǎo)致胃出血，嚴(yán)重時(shí)甚至有生命危險(xiǎn)。

邁克爾·珀黎曼尼斯博士的論文反映了目前長壽研究界的現(xiàn)狀，那就是很多常見的藥物都被發(fā)現(xiàn)能增壽，但具體機(jī)理卻又都不明確。除了布洛芬外，阿司匹林、雷帕霉素、依維莫司（Everolimus）、二甲雙胍片和他汀類藥物（Statins）等等都被發(fā)現(xiàn)具有延壽的功能。這些藥品功能各異，但都屬于已經(jīng)面世很久的常用藥，過去很長一段時(shí)間，制藥公司沒有繼續(xù)研究下去，—直束之高閣。但在2015年，很明顯我們迎來了“長壽藥”的春天，諾華制藥董事長Joero Reinhardt公布了今年抗衰老研究的新計(jì)劃，成為年度之重。而另外一家總部位于芝加哥的AbbVie公司也與谷歌創(chuàng)建的一家抗衰老研究機(jī)構(gòu)結(jié)成了投資額達(dá)7.5億美元的合作伙伴關(guān)系。愿“長壽藥”的研發(fā)誕生從此掀起全新篇章。

長壽者親身授道

其實(shí)就長壽者本人來說，“長壽藥”似乎長久埋藏在他們的基因里，各家秘訣不盡相同。

就在本文撰稿前，日本大阪當(dāng)?shù)貢r(shí)間4月1日早晨6時(shí)58分，作為世界上最長壽老人保持吉尼斯世界紀(jì)錄的大川美佐緒，在一家特別養(yǎng)老院去世，享年117歲。有人曾問大川的長壽秘訣是什么，她淡淡地說：“我也想知道?！痹?16歲生日時(shí)，老人把自己的長壽歸功于吃得好睡得香，每晚至少睡夠8小時(shí)，有時(shí)還要打個(gè)盹。她在給英國《每日電訊報(bào)》的留言中說：“吃好睡好，就能長壽。你必須學(xué)會(huì)放松?！贝蟠ǖ恼煞蛟缭?3年前去世，而她的一兒一女顯然也繼承了她的長壽基因，現(xiàn)年已經(jīng)分別95歲和93歲。

將眼光放回國內(nèi)，呼聲最高的健康長壽“偶像”要數(shù)在《重返二十歲》中飾演李大海的79歲王順德老爺子，在3月底中國國際時(shí)裝周上的裸上身亮相，須發(fā)皆白，神采奕奕，肌肉發(fā)達(dá)，步履矯健，一夜爆紅。在接受記者采訪時(shí)王順德說：“最近美國健康協(xié)會(huì)搞了一個(gè)調(diào)查，找了100個(gè)百歲老人問他們的生活方式、性格愛好等，想從他們身上找出一個(gè)健康長壽的共同原因。答案就是愛玩的人長壽，我就是愛玩，從小愛游泳、滑冰?！比绻f有什么長壽之“道”，那就是王順德經(jīng)?；顒?dòng)，不愿意久坐，如果條件有限，散散步也好，他堅(jiān)信“生命在于運(yùn)動(dòng)”。