盧燕君

摘 要：喹諾酮類抗菌藥是一類廣譜、高效和安全的藥物，用量僅次于頭孢類和青霉素類抗生素，而2，3，4，5-四氟苯甲酸是合成多個(gè)第三代或第四代喹諾酮類抗菌藥的關(guān)鍵中間體。本文主要研究了2，3，4，5–四氟苯甲酸合成新工藝。

關(guān)鍵詞：四氟苯甲酸；氟化；脫羧

喹諾酮類藥物的問世，給作為初始原料的2，3，4，5-四氟苯甲酸的生產(chǎn)提供了巨大的空間。結(jié)合我國國情，并考慮到原料、技術(shù)條件和應(yīng)用水平研究并開發(fā)一條反應(yīng)工藝簡捷，流程較，三廢少，成本低廉的2，3，4，5-四氟苯甲酸合成路線具有重要意義。

1、N-苯基四氯鄰苯二甲酰亞胺的合成

稱取8g（0.028mol）經(jīng)預(yù)處理的四氯鄰苯二甲酸酐，量取30ml冰乙酸加入裝有機(jī)械攪拌裝置、球型冷凝器、溫度計(jì)的100ml四口燒瓶中，開動(dòng)攪拌，用滴定管緩慢加入2.6g（0.031mol）苯胺，升溫至118℃，在回流狀態(tài)下，加入0.4g（0.0011mol）十六烷基三甲基溴化銨，激烈攪拌反應(yīng)0.5h，停止反應(yīng)，用冰浴冷卻反應(yīng)裝置至白色晶體析出完全。將分層后的反應(yīng)液進(jìn)行減壓抽濾，將濾餅用少量去離子水洗滌3次，過濾，真空干燥，得產(chǎn)品9.89g，收率為98.1%，用液相色譜儀分析的純度為97.1%（液相色譜分析條件：波長275nm，流動(dòng)相甲醇：水=4：1，流速u=0.5ml/min），并用熔點(diǎn)儀檢測樣品熔點(diǎn)為276-277℃。

2、N-苯基四氟鄰苯二甲酰亞胺的合成

在裝有溫度計(jì)、攪拌、回流冷凝管及分水器的100mL四口燒瓶中，加入3.61g（0.01mol）經(jīng)干燥處理的N-苯基四氯鄰苯二甲酰亞胺，5.8g（0.1mol）噴霧干燥的氟化鉀和45mLDMF。在真空下攪拌蒸餾，蒸出約5mL的DMF后，停止蒸餾，加入0.22g（0.003mol）聚乙二醇-6000，升溫至150℃，反應(yīng)8小時(shí)。反應(yīng)完畢，減壓蒸出DMF至粘稠狀，溫度冷卻至70℃后，加入大量冰水，充分?jǐn)嚢瑁龀龃罅奎S色固體物，靜置，抽慮后，固體物放入真空干燥箱烘干，最后得到產(chǎn)品2.48g，含量為91%（用液相色譜分析），收率為84.1%，熔點(diǎn)為205-206℃。

3、四氟鄰苯二甲酸的合成

向裝有溫度計(jì)、攪拌、回流的100mL的四口瓶中依次加入2g（0.0068mol）N-苯基四氟鄰苯二甲酰亞胺，25%硫酸30mL，0.1g（0.0003mol）十六烷基三甲基溴化銨，升溫至98℃，激烈攪拌加熱回流反應(yīng)8h，停止加熱，冷卻后瓶壁上有白色固體析出，因?yàn)閳F(tuán)聚的原故，有少量未反應(yīng)的呈球狀的物料集聚在瓶底。反應(yīng)結(jié)束后，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)液至弱酸性（pH=5），用15mL乙醚提取兩次，用無水硫酸鎂干燥，旋蒸除去乙醚得白色粉末狀產(chǎn)品，此產(chǎn)物即為四氟鄰苯二甲酸重1.44g，熔點(diǎn)150～152℃，收率89.7%，液相色譜分析產(chǎn)物純度為98.19%（液相色譜分析條件：波長275nm，流動(dòng)相甲醇：水= 4：1，流速u=0.5ml/min）。

4、2，3，4，5–四氟苯甲酸的合成

將四氟鄰苯二甲酸2g（0.0084mo1）與DMF35mL加入裝有溫度計(jì)、攪拌、回流的100mL的四口瓶中，升溫至140℃，反應(yīng)5h。反應(yīng)完畢，減壓蒸出35mlDMF，剩余物冷卻后加入40mL冰水，充分?jǐn)嚢?，析出大量黃色固體物，靜置，抽慮后，固體物放入真空干燥箱烘干。最后得到產(chǎn)品1.45g，含量為98%（液相色譜分析條件：波長275nm，流動(dòng)相磷酸：水=4：1，流速u=0.5ml/min），收率為89.5%，熔點(diǎn)為87-88℃。

5、展望

喹諾酮類藥物在近幾年里的發(fā)展日新月異，其抗菌活性可和β-內(nèi)酰胺類并駕齊驅(qū)，成為臨床上各種感染治療的首選藥之一。喹諾酮類藥物作為合成抗菌藥，通過對其結(jié)構(gòu)的不斷改造，使其具有越來越強(qiáng)大的抗菌活性和廣闊的應(yīng)用前景。我們相信，喹諾酮類藥物作為一種優(yōu)秀的抗菌藥，在未來的日子里，它在臨床上的地位和作用一定會(huì)越來越重要。

參考文獻(xiàn)：

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