陳金蘭，江海香，吳榮佳

(1.廣州市醫(yī)藥職業(yè)學(xué)校，廣東 廣州 510430；2.廣東藥學(xué)院第一附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510080)

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維生素C泡騰片制備及穩(wěn)定性考察

陳金蘭1，江海香1，吳榮佳2

(1.廣州市醫(yī)藥職業(yè)學(xué)校，廣東 廣州 510430；2.廣東藥學(xué)院第一附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510080)

目的：對(duì)維生素C泡騰片制備工藝及穩(wěn)定性進(jìn)行考察，并驗(yàn)證處方工藝。方法：對(duì)維生素C泡騰片處方篩選、工藝優(yōu)化和穩(wěn)定性進(jìn)行考察，綜合評(píng)價(jià)該處方工藝的重現(xiàn)性、可靠性和藥品有效期。結(jié)果：處方組成為維生素C、碳酸氫鈉、枸櫞酸、20%PVP和聚乙二醇(PEG)6 000等，制備方法為非水酸堿制?；旌蠅浩?，可制得合格的維生素C泡騰片。結(jié)論：該處方設(shè)計(jì)合理、制備工藝簡(jiǎn)單、穩(wěn)定性良好、成本低廉，適用于擴(kuò)大生產(chǎn)和推廣應(yīng)用。

維生素C；泡騰片；制備工藝；處方篩選;穩(wěn)定性考察

維生素C(Vitamin C，Ascorbic Acid)又稱L-抗壞血酸，是一種水溶性維生素，為人體必需的營(yíng)養(yǎng)元素之一，口服后主要從小腸上方吸收，經(jīng)由門靜脈、肝靜脈輸送至血液，并轉(zhuǎn)移至身體各組織。維生素C具有增強(qiáng)機(jī)體抵抗力、預(yù)防和治療壞血病及輔助治療過敏性疾病等作用。新鮮水果和蔬菜中含有大量天然維生素C，國(guó)際上工業(yè)慣用Reichstein一段發(fā)酵法、尹光琳兩段發(fā)酵法[1]及化學(xué)制造法，可極大降低生產(chǎn)成本，提高生產(chǎn)效率。目前，國(guó)內(nèi)食品級(jí)維生素C原料價(jià)格為25～26元/kg。

泡騰片由有機(jī)酸和碳酸鈉、碳酸氫鈉在水中發(fā)生酸堿反應(yīng)，產(chǎn)生大量二氧化碳，使片劑迅速崩解融化，二氧化碳部分溶解于水，會(huì)有汽水的口感。維生素C泡騰片作為一種攜帶方便、易服用且起效迅速、生物利用度高的維生素C補(bǔ)充劑，深受人們喜愛。過去瑞士羅氏制藥(Roche)、德國(guó)巴斯夫集團(tuán)(BASF)和日本武田制藥三大巨頭在生產(chǎn)和價(jià)格上占據(jù)絕對(duì)的優(yōu)勢(shì)，現(xiàn)在國(guó)產(chǎn)維生素C已占國(guó)際市場(chǎng)的半壁江山和國(guó)內(nèi)90%份額，維生素C市場(chǎng)經(jīng)歷洗牌重整。拜耳(上海羅氏制藥的力度伸于2004年被拜耳收購(gòu))和聯(lián)邦制藥的維生素C泡騰片占據(jù)著國(guó)內(nèi)最大銷售份額，但價(jià)格昂貴且不易保存，不適于普通百姓的自費(fèi)首選。因此，降低維生素C泡騰片生產(chǎn)成本，提高穩(wěn)定性，更適于擴(kuò)大生產(chǎn)和推廣應(yīng)用。

1 材料與方法

1.1 儀器與試劑

GHL型濕法混合制粒機(jī)、GFG型高效沸騰干燥機(jī)、ZPS-8壓片機(jī)(上海天祥制藥機(jī)械有限公司)、PHS-3C型pH酸度計(jì)(上海圣科儀器設(shè)備有限公司)、ZB-1B崩解儀(天津大學(xué)精密儀器廠)等。

維生素C原料藥(河北維爾康制藥有限公司)、乳糖(荷蘭進(jìn)口分裝)、枸櫞酸(臺(tái)山市新寧制藥有限公司)、碳酸氫鈉(哈藥集團(tuán)制藥總廠)、聚乙烯吡咯烷酮K30(上海潤(rùn)捷化學(xué)試劑有限公司)等。

1.2 處方組成

預(yù)試驗(yàn)處方組成為：維生素C 100g，枸櫞酸130g，碳酸鈉/碳酸氫鈉(1∶9)100g，乳糖100g，10%的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30乙醇溶液、甘露醇、聚乙二醇(PEG)6 000均為適量，添加劑為梔子黃和橙味香精[2]，共制備100片，每片含維生素C 1g，片重約5g。

2 維生素C泡騰片處方篩選

2.1 泡騰崩解劑單因素考察

分別考察枸櫞酸、酒石酸和富馬酸與碳酸鈉/碳酸氫鈉配伍泡騰崩解效果，以pH值、吸濕性、口感和CO2起泡量為評(píng)價(jià)指標(biāo)。枸櫞酸pH適中且口感較好，吸濕性好、易反應(yīng)，崩解起泡均勻；酒石酸pH偏低口感酸澀、吸濕性差，不易反應(yīng)、崩解起泡不良；富馬酸pH較高、口感尚好，但吸濕性不好、崩解氣泡慢，因此選擇枸櫞酸為聚優(yōu)酸劑。

2.2 粘合劑單因素考察

分別考察5%、10%和15%PVP K30乙醇溶液的粘合效果，以軟材性狀、顆粒均勻度、壓片操作和崩解時(shí)限為評(píng)價(jià)指標(biāo)。5%PVP制得軟材較松散、顆粒粉末較多、壓片硬度不夠，易松片裂片；15%PVP制得軟材偏粘、顆粒不均勻、壓片易粘沖、崩解不良。因此，選擇10%PVP作為最佳粘合劑。

2.3 填充劑單因素考察

分別考察乳糖、糖粉填充劑的壓片效果，以吸濕性、可壓性和甜度為評(píng)價(jià)指標(biāo)。乳糖不易吸濕、可壓性良好、甜度適中；糖粉易吸濕，顆粒變硬，可壓性一般、甜度偏甜。因此，以乳糖為填充劑有利于制粒壓片，適當(dāng)添加甘露醇可獲得優(yōu)良口感。

2.4 潤(rùn)滑劑單因素考察

分別考察聚乙二醇6 000、滑石粉、硬脂酸鎂的潤(rùn)滑效果，以壓片操作和成品外觀為評(píng)價(jià)指標(biāo)。聚乙二醇6 000粘合劑壓片不易粘沖、外觀均勻光潔；滑石粉和硬脂酸鎂粘合劑有一定程度的粘沖，且硬脂酸鎂外觀較差。因此，選擇聚乙二醇4 000～6 000可有效解決泡騰片粘沖的難題。

2.5 工藝優(yōu)化

2.5.1 濕法混合制粒壓片 將維生素C原料藥及其他粉末輔料過100目篩，用配研法等量遞加混合均勻，加入適量10%的PVP乙醇溶液為粘合劑制備軟材，攪拌切割制得濕顆粒。40℃沸騰干燥得干躁顆粒，加入適量PEG6 000、甘露醇、梔子黃和橙味香精混合后直接壓片，即得。該方法在混合過程中維生素C易與碳酸鈉發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，且干燥過程維生素C易被氧化失效，含量降低。此外，濕法混合制粒過程要保證非水操作，生產(chǎn)環(huán)境濕度嚴(yán)格控制45%以下，否則輔料易吸潮發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，致使崩解失效。

2.5.2 酸堿分別制粒壓片 將維生素C原料藥和枸櫞酸兩種酸性材料分別過100目篩，加乳糖混合均勻，用適量10%的PVP乙醇溶液制備軟材，攪拌切割制得酸性濕顆粒，40℃沸騰干燥得酸性干顆粒。采用碳酸鈉/碳酸氫鈉加乳糖同法制備堿性干顆粒。酸堿兩種顆粒加適量PEG6 000、甘露醇、梔子黃和橙味香精混合后直接壓片，即得。該法避免了維生素C與碳酸鈉混合發(fā)生酸堿反應(yīng)，避免氧化失效。采用酸堿制粒方法壓片對(duì)非水操作和環(huán)境濕度要求不高，可增加生產(chǎn)穩(wěn)定性，降低生產(chǎn)難度。

2.6 質(zhì)量檢查

按上述處方進(jìn)行驗(yàn)證生產(chǎn)，制得6批維生素C泡騰片，外觀形狀為略帶淡黃色圓形片，片面有散在的小黃點(diǎn)；片重差異、崩解時(shí)限和含量測(cè)定均符合規(guī)定。抽取6個(gè)批次樣品，按2010版《中國(guó)藥典》(二部)中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[3]進(jìn)行質(zhì)量檢查。見表1。

表1 維生素C泡騰片質(zhì)量檢查

實(shí)驗(yàn)證明：該處方工藝可靠，成本低廉、重現(xiàn)性好。

3 維生素C泡騰片穩(wěn)定性考察

3.1 穩(wěn)定性考察

維生素C易氧化失效，泡騰片易吸濕崩解不良，有針對(duì)性地對(duì)維生素C泡騰片進(jìn)行穩(wěn)定性考察是保證藥品安全有效的重要依據(jù)。取3個(gè)批次維生素C泡騰片樣品進(jìn)行穩(wěn)定性考察，置棕色玻璃瓶加塞保存，常溫留樣，分別考察1～2周、第1～3個(gè)月樣品的外觀形狀與崩解時(shí)限變化。試驗(yàn)結(jié)果表明：1～2周內(nèi)維生素C泡騰片外觀無(wú)明顯變化，崩解時(shí)限符合規(guī)定。第1～3個(gè)月儲(chǔ)存情況較差，泡騰片表面黃色逐漸加深變紅，由于維生素C被空氣緩慢氧化變色；崩解時(shí)限逐漸延長(zhǎng)，由于泡騰片吸濕性很強(qiáng)，逐漸引潮，致崩解不良。市售維生素C泡騰片采用錫紙遮光、帶干燥劑、密閉儲(chǔ)存包裝，可增強(qiáng)藥品的穩(wěn)定性。

3.2 加速試驗(yàn)

取同一批次6個(gè)樣品分別于高溫(60℃)、高濕(RH%>75%)、強(qiáng)光日光燈照射4天進(jìn)行加速實(shí)驗(yàn)，考察維生素C含量的變化。見表2。

表2 加速試驗(yàn)維生素C含量變化結(jié)果 (VC%)

實(shí)驗(yàn)證明：溫度、濕度和直接光照對(duì)維生素C泡騰片的穩(wěn)定性影響較大，因此綜合考察制定藥品有效期是有必要的。

4 討論

維生素C泡騰片處方要解決酸堿反應(yīng)崩解速度及維生素C易氧化的問題；工藝上要解決混合、制粒、干燥和壓片過程中物料接觸反應(yīng)及維生素C、輔料易粘沖的問題；儲(chǔ)存過程要解決維生素C穩(wěn)定性的問題。除考慮成本，使用新型輔料和技術(shù)(如采用包合技術(shù)[4]、微丸、微囊、微乳、脂質(zhì)體、泡囊等)保護(hù)維生素C成分，可降低工藝難度，提高藥品穩(wěn)定性。今后將進(jìn)一步研究維生素C的藥用新價(jià)值和復(fù)方配伍成效。

[1] 劉明立.基于基因組工程的維生素C生產(chǎn)菌株功能解析與調(diào)控[C].中國(guó)微生物學(xué)會(huì)學(xué)術(shù)年會(huì)暨中國(guó)微生物學(xué)會(huì)第十次全國(guó)會(huì)員代表大會(huì)論文集，2011：89-91.

[2] 孫鶴鳴.維生素C泡騰片及其制備方法[P].中國(guó)：CN201310351770，2013-12-25.

[3] 國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典[M].二部.北京:化學(xué)工業(yè)出版社,2010:902.

[4] 馮淑華，李薇，張彥文.維生素C-β-CD包合物對(duì)濕熱和光的穩(wěn)定性的研究[J].天津醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2001,7(4)：507-508.

(責(zé)任編輯：李嵐春)

2015-04-14

陳金蘭(1985-)，女，廣州市醫(yī)藥職業(yè)學(xué)校實(shí)驗(yàn)師，研究方向?yàn)橹扑幑こ獭-mail：xinhuichjl@163.com；江海香(1987-)，女，廣州市醫(yī)藥職業(yè)學(xué)校助理講師，研究方向?yàn)樯镏扑?；吳榮佳(1983-)，男，廣東藥學(xué)院第一附屬醫(yī)院藥師，研究方向?yàn)獒t(yī)院藥學(xué)。

R944;TQ461

A

1673-2197(2015)16-0028-02

10.11954/ytctyy.201516013