張洪燕　張向榮　陸　蓉　袁道瑞

作者單位:210029南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院

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抗抑郁劑與抑郁癥患者白細(xì)胞減少相關(guān)性研究

張洪燕張向榮陸蓉袁道瑞

作者單位:210029南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院

【摘要】目的探討抑郁癥患者抗抑郁劑治療與白細(xì)胞減少的關(guān)系。方法病例組為符合《中國(guó)精神障礙分類(lèi)與診斷標(biāo)準(zhǔn)(第3版)》(CCMD－3)的抑郁癥患者，入組后分別予艾司西酞普蘭、帕羅西汀、米氮平、舍曲林單藥治療4周，采用血細(xì)胞分析儀分別測(cè)定正常對(duì)照組及病例組治療前、治療2周、治療4周的白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)。結(jié)果對(duì)照組與病例組治療前白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05) ;艾司西酞普蘭組治療前與治療4周中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)分別為(3.75±1.30) * 109/L、(3.34±1.12) * 109/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.16，P=0.03) ;其余病例組治療前后白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。結(jié)論艾司西酞普蘭可能在一定程度上降低抑郁癥患者中性粒細(xì)胞數(shù)量。

【關(guān)鍵詞】抑郁癥;抗抑郁劑;白細(xì)胞減少

藥物所致粒細(xì)胞減少和粒細(xì)胞缺乏是嚴(yán)重且可能威脅生命安全的藥物副作用［1－2］。粒細(xì)胞包括中性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞，粒細(xì)胞減少通常指中性粒細(xì)胞減少［3］。中性粒細(xì)胞減少指中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)(ANC)＜1.5×109/L;此時(shí)感染的風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)增加; ANC＜0.5×109/L稱(chēng)為粒細(xì)胞缺乏，嚴(yán)重的粒細(xì)胞減少或者粒細(xì)胞缺乏可能出現(xiàn)膿毒血癥，伴發(fā)嚴(yán)重的感染如肺炎、敗血癥或感染性休克［1］。新型抗抑郁劑包括選擇性五羥色胺再攝取抑制劑(Selective Serotonin Reuptake Inhibitor，SSRIs)、五羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑(Serotonin－Norepinephrine Reuptake Inhibitor，SNRIs)、去甲腎上腺素能及特異性五羥色胺能抗抑郁劑(Noradrenergic and Specific Serotonergic Antidepressant，NaSSA)等。三環(huán)類(lèi)、SSRI類(lèi)、SNRI類(lèi)、NaSSA類(lèi)抗抑郁劑都被報(bào)道可能與粒細(xì)胞減少有關(guān)［4－5］。

目前國(guó)內(nèi)抑郁癥患者抗抑郁治療前后白細(xì)胞變化的相關(guān)研究較少，且大部分是按照白細(xì)胞升高或降低進(jìn)行定性分析，本研究采用白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞的定量數(shù)值，分析抑郁癥患者抗抑郁治療前后白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)的變化。

1　對(duì)象與方法

1.1對(duì)象病例組為2012年1月－2014年12月在南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院住院的抑郁癥急性發(fā)作期患者。入組標(biāo)準(zhǔn):符合《中國(guó)精神障礙分類(lèi)與診斷標(biāo)準(zhǔn)(第3版)》(Chinese Classification and Diagnostic Criteria of Mental Disease，third edition，CCMD－3)抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn);無(wú)嚴(yán)重軀體及其他精神疾病;無(wú)藥物或酒精依賴;入組前2周藥物清洗期。入組后分別予艾司西酞普蘭、帕羅西汀、米氮平、舍曲林單藥治療，臨床醫(yī)師根據(jù)患者病情調(diào)整用藥劑量，對(duì)更換抗抑郁劑種類(lèi)或電休克治療的患者不予入組，對(duì)住院過(guò)程中出現(xiàn)細(xì)菌或病毒感染等可能影響白細(xì)胞計(jì)數(shù)的疾病患者不予入組。符合入組標(biāo)準(zhǔn)并完成實(shí)驗(yàn)者共253例，其中男性72例，女性181例，平均年齡(66.5±9.8)歲。病例組依據(jù)抗抑郁藥種類(lèi)分為艾司西酞普蘭組(95例)，帕羅西汀組(94 例)，米氮平組(42例)，舍曲林組(22例)。正常對(duì)照組入組標(biāo)準(zhǔn):無(wú)血液系統(tǒng)疾病，無(wú)發(fā)熱，無(wú)細(xì)菌或病毒感染等可能影響白細(xì)胞計(jì)數(shù)的疾病，無(wú)其他嚴(yán)重軀體疾病，無(wú)精神疾病史及家族史，無(wú)藥物或酒精依賴史。符合入組標(biāo)準(zhǔn)者共200例，其中男性82例，女性118例，平均年齡(66.9±12.6)歲。病例組與對(duì)照組年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.31，P=0.76)。病例組與對(duì)照組性別比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.02)，進(jìn)而比較不同性別間白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，因此認(rèn)為性別對(duì)白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)無(wú)明顯影響。

1.2方法

1.2.1血標(biāo)本處理入組次日晨空腹抽靜脈血2ml，使用日本希森美康公司(SYSMEX)全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀XT－1800i測(cè)定白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)。病例組抗抑郁藥治療后2周、4周分別復(fù)查白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)。

1.2.2研究方法采用隊(duì)列對(duì)照研究，分為正常對(duì)照組、病例組(抗抑郁藥物治療組)。自制調(diào)查表，調(diào)查項(xiàng)目包括患者姓名、性別、年齡、住院號(hào)、用藥種類(lèi)、用藥劑量，用藥前、用藥2周、用藥4周白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)。

1.2.3治療方法抑郁癥患者入組后分別予艾司西酞普蘭、帕羅西汀、米氮平、舍曲林單藥治療4周。藥物劑量:艾司西酞普蘭(丹麥靈北藥廠或四川科倫藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn))，治療劑量10～20mg/d;帕羅西汀(葛蘭素史克有限公司或浙江華海藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn))，治療劑量20～40mg/d;米氮平(南京歐加農(nóng)制藥有限公司或華裕制藥有限公司生產(chǎn))，治療劑量15～45mg/d;舍曲林(輝瑞制藥有限公司生產(chǎn))，治療劑量100～150mg/d。

1.3統(tǒng)計(jì)方法采用SPSS16.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)、單因素方差分析(ANOVA)、兩因素方差分析，以P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)　果

2.1治療前白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)比較對(duì)照組與病例組治療前白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

表1　對(duì)照組與病例組治療前白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)比較(±s，* 109/L)

表1　對(duì)照組與病例組治療前白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)比較(±s，* 109/L)

組　別　白細(xì)胞計(jì)數(shù)　中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)病例組　艾司西酞普蘭組　5.81±1.54　3.75±1.30帕羅西汀　5.94±1.62　3.84±1.29米氮平　5.85±1.86　3.79±1.65舍曲林5.03±1.39　3.24±1.26對(duì)照組　5.92±1.37　3.69.±1.14 F 1.83　1.07 P 0.12　0.37

2.2病例組間治療前后白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)比較艾司西酞普蘭組治療前與治療4周中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)為分別為(3.75±1.30)×109/L、(3.34± 1.12)×109/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.16，P=0.03) ;其余各病例組治療前后白細(xì)胞計(jì)數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=2.42，P＞0.05)，治療前后中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=1.34，P＞0.05)。

表2　病例組間白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)比較(±s，* 109/L)

表2　病例組間白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)比較(±s，* 109/L)

注:a艾司西酞普蘭組治療前VS治療4周后中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.16，P=0.03)。

組別白細(xì)胞計(jì)數(shù)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)治療前　治療2周　治療4周　治療前　治療2周　治療4周艾司西酞普蘭組　5.81±1.54　5.62±1.47　5.49±1.40　3.75±1.30　3.54±1.19　3.34±1.12a帕羅西汀組　5.94±1.62　5.73±1.55　5.59±1.49　3.84±1.29　3.60±1.20　3.41±1.22米氮平組　5.85±1.86　5.68±1.54　5.46±1.44　3.79±1.65　3.40±1.17　3.24±1.08舍曲林組　5.03±1.39　5.18±1.26　5.38±2.13　3.24±1.26　3.32±1.16　3.35±1.57

3　結(jié)　論

本研究旨在探討新型抗抑郁藥物治療與白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)變化之間的相關(guān)性。研究發(fā)現(xiàn)，艾司西酞普蘭組抗抑郁治療4周后中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)低于治療前。

近年來(lái)，臨床及文獻(xiàn)常有報(bào)道抗抑郁藥引起白細(xì)胞減少甚至粒細(xì)胞缺乏的病例。本研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者經(jīng)抗抑郁劑治療后中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)下降，與臨床病例及文獻(xiàn)報(bào)道一致。在西方國(guó)家，由藥物導(dǎo)致的粒細(xì)胞缺乏引起的死亡率估計(jì)在5%～10%(早年使用氯氮平時(shí)曾報(bào)道高達(dá)32%) ;精神科藥物中，抗精神病藥、吩噻嗪類(lèi)、抗癲癇藥、以及情感穩(wěn)定劑是最常見(jiàn)的原因［3，12］。關(guān)于新型抗抑郁劑引起粒細(xì)胞減少，文獻(xiàn)報(bào)道最多的是米氮平，其上市前的臨床實(shí)驗(yàn)中就有3例患者出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏，發(fā)生時(shí)間在采用米氮平治療后第9～61天;文獻(xiàn)報(bào)道米氮平所致粒細(xì)胞減少大部分出現(xiàn)在治療后最初幾周內(nèi)，但也有延遲(治療后8個(gè)月至5年)［4，6－8］。出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏的時(shí)間變化之大，提示其發(fā)生機(jī)制可能不止一種。曾有報(bào)道三環(huán)類(lèi)抗抑郁劑與白細(xì)胞減少相關(guān)［9］，且有研究顯示該副作用出現(xiàn)后，換用SSRI類(lèi)抗抑郁劑舍曲林治療，白細(xì)胞可逐漸恢復(fù)［4］，據(jù)此推測(cè)，同種類(lèi)的抗抑郁劑可能通過(guò)不同機(jī)制導(dǎo)致粒細(xì)胞減少。

抗抑郁藥物所致粒細(xì)胞減少的機(jī)制尚不明確。可能與免疫介導(dǎo)高敏反應(yīng)，包括調(diào)控補(bǔ)體的毒性，以及藥物誘導(dǎo)拮抗造血干細(xì)胞、前體細(xì)胞或者成熟血細(xì)胞的抗體，長(zhǎng)期服藥可能加速細(xì)胞凋亡［10－11］等因素有關(guān)。

本研究除艾司西酞普蘭組外，其他病例組治療前后白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，但有下降趨勢(shì)。本課題研究時(shí)間僅4周，未能評(píng)估此后可能出現(xiàn)的白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)下降，因此研究時(shí)間較短是本研究的不足之處，有待今后進(jìn)一步探討。

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Study on the correlation between antidepressants and leucopenia in the patients with major depressive disorder

ZHANG Hong－yan，ZHANG Xiang－rong，LU Rong，YUAN Dao－rui
Nanjing Brain Hospital Affiliated to Nanjing Medical University，Nanjing 210029，China

【Abstract】Objective To investigate the correlation between antidepressants and leucopenia in the patients with major depressive disorder.Methods All patients met the Chinese Classification and Diagnostic Criteria of Mental Disease，third edition(CCMD－3) for depression.Antidepressant treatment by escitalopram，paroxetine，mirtazapine and sertraline respectively was received according to normal clinical practice for 4 weeks.The leukocyte and neutrophil numbers were measured in normal controls and the patients with major depressive disorder before antidepressant treatment，2 and 4 weeks after treatment.Results The leukocyte and neutrophil numbers were not significantly different between the patients with depression and the control group (P＞0.05).The neutrophil number in escitalopram group was (3.75±1.30) * 109/L before treatment，which was significantly decreased to (3.34±1.12) * 109/L after 4 weeks treatment (t=2.16，P=0.03).There were no significant difference of the leukocyte and neutrophil numbers before and after 4 weeks treatment with paroxetine，mirtazapine and sertraline.ConclusionEscitalopram might decrease the neutrophil number in the patients with major depressive disorder.

【Key words】Depression; Antidepressants;Leucopenia

(收稿日期:2015－03－22)

通信作者:張向榮，E－mail: drxrz@hotmail.com

項(xiàng)目基金:國(guó)家臨床重點(diǎn)專(zhuān)科建設(shè)項(xiàng)目(精神科，衛(wèi)生部醫(yī)政司2011－873) ;江蘇省醫(yī)學(xué)重點(diǎn)專(zhuān)科(精神病學(xué)，江蘇省衛(wèi)生廳2011－12)

中圖分類(lèi)號(hào):R749

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A

doi:10.11886/j.issn.1007-3256.2015.03.013