陳景旭 梁雪梅 卞清濤 劉可智 張立剛 張榮珍 李 偉 劉艷紅

利培酮是目前精神科臨床最常用的非典型抗精神病藥物之一，但其高催乳素血癥發(fā)生率高達(dá)70%～100%，且女性明顯高于男性，高催乳素血癥可能引起閉經(jīng)、泌乳、男子乳房發(fā)育、性功能障礙、骨質(zhì)疏松等［1］，從而嚴(yán)重限制了其臨床應(yīng)用。阿立哌唑是一種多巴胺受體部分激動(dòng)劑，能夠降低精神分裂癥患者血清催乳素水平［2］。近年來(lái)，有研究顯示合并阿立哌唑能夠治療利培酮所致高催乳素血癥［3－7］，但其療效是否存在性別差異，尚未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道。因此，本研究進(jìn)行隨機(jī)、雙盲對(duì)照研究，觀察合并阿立哌唑治療利培酮所致高催乳素血癥效果的性別差異。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 納入標(biāo)準(zhǔn):符合《國(guó)際疾病分類(第10版)》(International Classification of Diseases，tenth edition，ICD－10)精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn);年齡18～45歲;單用利培酮3～8mg/d治療，且劑量固定至少6周;陽(yáng)性和陰性癥狀量表(Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS)［8］評(píng)分≤70 分，病情穩(wěn)定;無(wú)內(nèi)分泌疾病史;血清催乳素水平＞26.26μg·L－1(參考值 2.64 ～13.13μg·L－1)(男性)或 ＞53.44 μg·L－1(參考值2.34 ～26.72μg·L－1)(女性);獲取患者或法定監(jiān)護(hù)人知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn):合并腦、心、肝、腎、內(nèi)分泌系統(tǒng)等重大軀體疾病;合并酒精、藥物濫用及精神發(fā)育遲滯;合并影響催乳素的藥物。剔除標(biāo)準(zhǔn):違背研究方案;依從性差，不能按照試驗(yàn)方案完成試驗(yàn);資料不全影響療效和安全性的判斷。脫落標(biāo)準(zhǔn):嚴(yán)重藥物不良反應(yīng);撤除知情同意書(shū);研究者考慮患者的病情而認(rèn)為應(yīng)該退出研究;失訪;破盲。本研究為分層隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究。于2011年7月－2013年6月，共納入符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者116例。其中阿立哌唑組(研究組)59例，男性28例，女性31例，對(duì)照組(安慰劑組)57例，男性26例，女性31例。研究期間脫落9例(7.8%)，其中研究組失訪4例，對(duì)照組失訪3例，中途換藥1例，違背研究方案1例。本研究通過(guò)北京回龍觀醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。研究組和對(duì)照組同性別之間的年齡、性別、受教育年限、病程、利培酮?jiǎng)┝?、固定劑量利培酮治療時(shí)間、催乳素水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表1 。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法

1.2.1 研究設(shè)計(jì) 本研究采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照的臨床研究設(shè)計(jì)，按照性別進(jìn)行分層。

1.2.2 試驗(yàn)藥品 試驗(yàn)藥:阿立哌唑口腔崩解片(康弘成都大西南制藥股份有限公司，5mg/片，批號(hào):101202)，安慰劑:由成都康弘藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)。外型、口味、顏色與阿立哌唑口腔崩解片相同，完全符合安慰劑制備要求。

1.2.3 治療方案 入組后保持原有利培酮(西安楊森制藥有限公司生產(chǎn))治療方案不變，合并使用阿立哌唑10mg·d－1，根據(jù)耐受情況，10日內(nèi)加至20mg·d－1。研究期間，可給予苯二氮艸卓類藥物(氯硝西泮2 ～4mg·d－1或勞拉西泮 0.5 ～1.0mg·d－1)改善睡眠障礙或焦慮;給予普萘洛爾10～30mg·d－1改善心動(dòng)過(guò)速;給予苯海索2～6 mg·d－1改善錐體外系癥狀，不得使用影響內(nèi)分泌功能的藥物。

1.2.4 量表評(píng)定 在入組時(shí)(基線期)、第8周，采用UKU副作用評(píng)定量表(The UKU Side Effect Rating Scale，UKU)［9］評(píng)定藥物不良反應(yīng)，得分越高表明不良反應(yīng)越嚴(yán)重。由4名主治醫(yī)師獨(dú)立完成評(píng)定(Kappa值＞0.85)，對(duì)評(píng)定者隱藏隨機(jī)方案。

1.2.5 血樣采集及檢測(cè) 分別在基線期、第8周末早晨7:00－8:00(服用利培酮后10～12小時(shí))空腹抽取靜脈血10ml，測(cè)定血清催乳素水平(檢測(cè)儀器為美國(guó)BECKMAN－COULTER公司生產(chǎn)的ACCESS型全自動(dòng)微粒子化學(xué)發(fā)光分析儀)以及血生化、血常規(guī)。

1.2.6 療效評(píng)定 客觀指標(biāo)包括催乳素水平下降率［(基線期催乳素水平－治療8周末催乳素水平)/基線期催乳素水平×100%］、治愈率(治療8周末催乳素水平恢復(fù)至參考值范圍的比率)。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法 采用EpiData軟件錄入數(shù)據(jù)，采用SPSS13.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料采用()描述。根據(jù)數(shù)據(jù)的性質(zhì)采用t檢驗(yàn)(組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)資料t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn))、χ2檢驗(yàn)或重復(fù)測(cè)量協(xié)方差分析;統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，以P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 治療前后催乳素水平比較 分別將研究組和對(duì)照組的男性、研究組和對(duì)照組的女性進(jìn)行重復(fù)測(cè)量協(xié)方差分析，均顯示時(shí)間因素以及時(shí)間和分組的交互作用有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＜0.01)。在治療后第2、4、8周末研究組男性、女性分別與對(duì)照組男性、女性血清催乳素水平比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＜0.01)。研究組男性、女性在治療后第2、4、8周末血清催乳素水平分別與其基線期水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，而在第2周、第4周、第8周末同組內(nèi)兩兩比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。對(duì)照組男性、女性血清催乳素水平治療前后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組各治療時(shí)點(diǎn)血清催乳素含量比較(，μg·L－1)

表2 兩組各治療時(shí)點(diǎn)血清催乳素含量比較(，μg·L－1)

注:與同組基線期比較，aP＜0.01;研究組和對(duì)照組同性別、同時(shí)間比較，bP＜0.01。

組 別血清催乳素含量基線期 第2周 第4周 第8周研究組(n=59) 90.93 ±50.91 22.37 ±17.89 21.93 ±15.86 20.98 ±16.34男性(n=28) 56.03 ±20.38 11.81 ±6.78ab 10.66 ±6.58ab 10.93 ±7.39ab女性(n=31) 123.34 ±49.52 32.18 ±19.57ab 32.38 ±14.79ab 30.31 ±12.99ab對(duì)照組(n=57) 99.65 ±58.24 94.74 ±57.17 93.06 ±53.51 94.10 ±62.84男性(n=26) 54.29 ±9.93 49.12 ±9.45 50.62 ±8.39 47.55 ±8.83女性(n=31) 150.04 ±45.76 145.42 ±42.37 140.22 ±40.11 145.81 ±41.29

2.2 治療8周后高催乳素血癥療效比較 治療8周后，研究組男性和對(duì)照組男性的血清催乳素水平下降率分別為(79.61 ±17.81)%、(3.63 ±24.69)%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=8.63，P＜0.01);研究組女性和對(duì)照組女性的血清催乳素水平下降率分別為(75.54 ±12.96)%、(4.04 ±17.48)%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=10.96，P ＜0.01)。而研究組不同性別之間的血清催乳素水平下降率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。

治療8周后，研究組男性(28例)和對(duì)照組男性(26例)的高催乳素血癥治愈率分別為92.9%(26例)、0，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=46.56，P ＜ 0.01);研究組女性(31例)和對(duì)照組女性(31例)的高催乳素血癥治愈率分別為58.1%(18例)、0，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=25.36，P ＜0.01)。研究組不同性別之間的高催乳素血癥治愈率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=9.39，P ＜0.01)。

2.3 治療終點(diǎn)藥物副作用比較 研究組59例中有8例(13.6%)出現(xiàn)不良反應(yīng)，包括失眠、頭痛、便秘、惡心、靜坐不能;對(duì)照組57例中有6例(10.5%)出現(xiàn)不良反應(yīng)，包括失眠、頭痛、便秘、靜坐不能，研究組和對(duì)照組之間、研究組不同性別之間的不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。4例靜坐不能患者合并鹽酸苯海索4～8mg·d－1，4例失眠服用勞拉西泮0.5 ～1.0mg·d－1，均得到緩解，其余不良反應(yīng)均輕微，未予處理，不影響治療。見(jiàn)表3。

表3 兩組不良反應(yīng)比較

3 討 論

催乳素的分泌受到下丘腦－垂體結(jié)節(jié)多巴胺(DA)神經(jīng)元的直接抑制性調(diào)節(jié)，抗精神病藥物因?yàn)樽钄噙@一通路的多巴胺受體，解除了對(duì)催乳素分泌的抑制造成血清催乳素水平上升。利培酮及其代謝產(chǎn)物9－羥利培酮是較強(qiáng)多巴胺D2受體拮抗劑，而且還可能有某些因素直接作用于垂體的泌乳細(xì)胞［10］，因此利培酮升高催乳素水平的副作用明顯大于包括氟哌啶醇在內(nèi)的其他抗精神病藥物［11］。阿立哌唑作為一個(gè)有效、高親和性的D2受體部分激動(dòng)劑，它既可上調(diào)多巴胺功能的不足，又可下調(diào)多巴胺功能的亢進(jìn)，是一種多巴胺遞質(zhì)的穩(wěn)定劑［12］，另外，阿立哌唑也可能原發(fā)性的抑制垂體前葉催乳素分泌［13］，因此，阿立哌唑不會(huì)升高或者輕度降低催乳素水平［1］。文獻(xiàn)報(bào)道，利培酮或阿立哌唑治療的精神分裂癥患者，女性催乳素水平顯著高于男性［14－15］，這是因?yàn)榕源萍に厮礁撸瑧?yīng)用抗精神病藥物治療后，雌激素可強(qiáng)化多巴胺D2受體阻斷，從而增加催乳素分泌細(xì)胞數(shù)量，提高PRL基因表達(dá)水平，進(jìn)一步促進(jìn) PRL 分泌［15－16］。

由于阿立哌唑獨(dú)特的藥理機(jī)制，它能夠有效治療利培酮所致的高催乳素血癥，治愈率達(dá)66% ～83.3%，并避免因治療高催乳素血癥而導(dǎo)致精神癥狀波動(dòng)［6］。但是基于利培酮和阿立哌唑在不同性別之間催乳素水平均存在差異，因此，合并阿立哌唑治療利培酮所致高催乳素血癥的療效是否存在性別差異，需要進(jìn)一步探討。

本研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是男性還是女性精神分裂癥患者，在保持利培酮?jiǎng)┝坎蛔兊幕A(chǔ)上合并阿立哌唑治療，與安慰劑相比，能降低利培酮導(dǎo)致的催乳素水平升高，這與既往研究結(jié)果一致［3－7］。治療8周后，男性患者血清催乳素水平下降率高達(dá)(79.47±17.81)%，其中92.9%的患者血清催乳素水平降至正常范圍，女性患者血清催乳素水平下降率高達(dá)(75.54±12.96)%，其中58.1%的患者血清催乳素水平降至正常范圍。與其它有關(guān)低治療劑量的研究相比，本研究中，男性患者的治愈率高于陳海支等［5］報(bào)道的66%，女性患者的治愈率低于紀(jì)菊英等［4］報(bào)道的75%和徐樂(lè)平等［3］報(bào)道的83.3%，這可能與研究對(duì)象的年齡、利培酮?jiǎng)┝?、基線期血清催乳素水平等因素有關(guān)。研究組的不同性別之間的催乳素水平下降率相當(dāng)，但男性患者的治愈率顯著高于女性患者，這可能因?yàn)榕匝寤€催乳素水平較高有關(guān)。

本研究還發(fā)現(xiàn)，不同性別的精神分裂癥患者合并阿立哌唑后，在治療第2周后催乳素水平已經(jīng)下降，之后催乳素水平趨于穩(wěn)定，也就是說(shuō)阿立哌唑降低催乳素作用在前2周已充分顯效，提示在合并阿立哌唑治療2周后，如果利培酮所致高催乳素血癥沒(méi)有得到改善，可及時(shí)調(diào)整阿立哌唑的劑量或者改變治療措施。

本研究還有諸多不足，例如阿立哌唑劑量單一、樣本量較小，有必要進(jìn)行不同劑量的、大樣本的隨機(jī)雙盲對(duì)照研究，以探討不同劑量的阿立哌唑在治療利培酮所致高催乳素血癥的差異。

特別感謝成都康弘藥業(yè)股份有限公司提供阿立哌唑、安慰劑。

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