陳偉，李永勝

（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科，湖北 武漢430030）

碳青霉烯類抗生素是抗菌譜最廣、抗菌活性最強(qiáng)的非典型β-內(nèi)酰胺類抗生素，因β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定以及毒性低的特點(diǎn)，使其成為治療嚴(yán)重細(xì)菌感染最主要的抗菌藥物之一。由于其超廣譜及高效殺菌作用，臨床使用范圍、應(yīng)用劑量較以往明顯增加，不良反應(yīng)也隨之增多。本文報(bào)道1例外傷患者使用比阿培南致繼發(fā)性血小板增多癥（又稱反應(yīng)性血小板增多癥，secondary or reactive thrombocytosis，RT），并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)資料復(fù)習(xí)碳青霉烯抗生素不良反應(yīng)。

1 臨床資料

患者，男性，51歲，因車禍致全身多處外傷1 d入院。入院查體：神志清楚，全身多處皮膚擦傷，雙側(cè)肩關(guān)節(jié)壓痛，右鎖骨有骨擦感，胸廓塌陷并反常呼吸，右肺呼吸音減弱，雙肺可聞及少許濕性啰音，心率（heart rate，HR）105次/min，律齊，未聞雜音，腹軟、無壓痛，骨盆擠壓征陽性。入院診斷：①顱腦外傷；②胸部閉合性損傷，右側(cè)多發(fā)肋骨骨折，右側(cè)血?dú)庑?；③右鎖骨骨折；④骨盆骨折。入院時(shí)血常規(guī)檢查：血紅蛋白（haemoglobin，Hb）105.0 g/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)（white blood count，WBC）12.3×109/L，血小板計(jì)數(shù)（platelets，PLT）127×109/L，中性粒細(xì)胞百分比（N%）80.2%，嗜酸性粒細(xì)胞百分比（E%）2.6%。入院后行右側(cè)胸腔閉式引流，胸部外固定，并靜脈滴注頭孢曲松抗感染，同時(shí)使用蘭索拉唑抑制胃酸、白眉蛇毒血凝酶止血、門冬氨酸護(hù)肝及氨基酸、葡萄糖營養(yǎng)支持等。患者入院后第3天開始發(fā)熱，體溫38.6℃，WBC升至15.2×109/L，雙肺呼吸音粗，濕性啰音較前加重，故改用靜脈滴注比阿培南（商品名天冊，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20080743）0.3 g/次，1次/8 h?；颊呷朐汉蟮?天（使用比阿培南第2天）體溫最高峰達(dá)39.0℃，WBC達(dá)23.3×109/L，N%為92%；使用比阿培南第5天體溫恢復(fù)至正常，WBC降至10.1×109/L，N%為81.3%，E%為3.5%?；颊咴缟媳O(jiān)測血常規(guī)1次/d，使用比阿培南后，第3天PLT由201×109/L逐漸開始升高，第4天PLT 378×109/L，第5天PLT 526×109/L，第6天PLT 647×109/L，第7天PLT 756×109/L，第8天PLT最高達(dá)905×109/L。同日骨髓象結(jié)果提示，骨髓增生活躍，中性粒細(xì)胞∶紅細(xì)胞=2.89∶1.00，中性粒細(xì)胞系統(tǒng)占65%，中性粒細(xì)胞各階段比例正?；蛏?，部分漿內(nèi)有毒性顆粒，淋巴細(xì)胞占8%；紅細(xì)胞占22.5%，以中晚幼紅細(xì)胞為主，成熟紅細(xì)胞大小不等，部分中心淡然擴(kuò)大；血小板散在、聚集均易見，易找到巨核細(xì)胞（見附圖）。外周血涂片檢查：中性中、晚幼細(xì)胞占4%，嗜酸性粒細(xì)胞占6%。立即停用比阿培南，改用頭孢哌酮鈉/舒巴坦，繼續(xù)監(jiān)測患者外周血血小板，停用比阿培南1 d后PLT 772×109/L，2 d后PLT 697×109/L，3 d后PLT 598×109/L，1周后PLT 338×109/L，未再出現(xiàn)血小板上升。

附圖 骨髓涂片（瑞式染色） （×1 000）

2 討論

血小板增多癥可分為原發(fā)性血小板增多癥（primary thrombocytosis，PT）及RT。PT為骨髓增殖性疾病的一種，RT則是因各種刺激因素致血小板反應(yīng)性生成增多，或血小板由脾池向外周血再分布引起的PLT增多[1]。部分生理原因及不同類型的急、慢性疾病均可使PLT升高至400×109/L[2]。其中最常見的原因有出血、壞死、炎癥、腫瘤、缺鐵、藥物不良反應(yīng)以及脾切除手術(shù)后。

RT患者有明確的原發(fā)誘因，臨床癥狀相對較輕，血栓栓塞及異常出血的概率較PT患者明顯低[3]，PLT增多，凝血功能正常，骨髓象正常[4]。本例患者雖有發(fā)熱、肺部感染、輕度貧血，但無出、凝血功能障礙及肝、脾、淋巴結(jié)腫大。骨髓檢查提示，反應(yīng)性增生，故可排除白血病及PT。患者使用比阿培南前PLT正常，應(yīng)用該藥物后PLT升高；患者體溫及白細(xì)胞降至正常后，PLT仍進(jìn)行性升高，與外傷應(yīng)激及感染無明顯關(guān)系；臨床無栓塞及異常出血征象，骨髓檢查無明顯異常?；颊咄Ｓ帽劝⑴嗄虾驪LT恢復(fù)正常，故考慮為該藥所致的RT，而查詢未見比阿培南以正常劑量給藥引起RT的臨床報(bào)道。

比阿培南是新型碳青霉烯類抗生素，最顯著的特點(diǎn)是在2位S上有雙環(huán)三唑的1β-甲基碳青霉烯[5]。比阿培南可特異性地抑制細(xì)菌的細(xì)胞壁合成而發(fā)揮抗菌作用，對革蘭染色陽性菌、革蘭染色陰性的需氧和厭氧菌均有強(qiáng)效、廣譜的抗菌活性。其體內(nèi)抗菌活性與其他碳青霉烯類抗生素相近，具有對人腎脫氫肽酶-Ⅰ（DHP-Ⅰ）穩(wěn)定和血漿消除半衰期較長的特點(diǎn)。

碳青霉烯類抗生素的臨床使用具有較強(qiáng)的時(shí)間依賴性，達(dá)到一定血藥濃度后，抗生素的后效應(yīng)不再延長，并且會(huì)增加藥物的不良反應(yīng)。碳青霉烯類抗生素主要不良反應(yīng)為[6-7]：①胃腸道系統(tǒng)，包括惡心、嘔吐、腹瀉、肝功能損害、黃疸、腸道二重感染、口腔白色念珠菌感染，以比阿培南最多見。②神經(jīng)系統(tǒng)，包括抽搐、驚厥、癲癇發(fā)作、肌肉痙攣、躁動(dòng)不安、興奮多語、語無倫次、幻聽幻覺、意識(shí)障礙等，中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)以亞胺培南/西司他丁最常見。③聽覺、視覺系統(tǒng)，包括眩暈、耳鳴、聽力下降、黃綠視。④心血管系統(tǒng)，包括竇性心動(dòng)過速、房室傳導(dǎo)阻滯。⑤泌尿系統(tǒng)癥狀為粉紅色尿。⑥血液系統(tǒng)，包括溶血危象、白細(xì)胞減少、嗜酸粒細(xì)胞增多、血小板增多或血小板減少、凝血酶原時(shí)間延長、轉(zhuǎn)氨酶升高。⑦變態(tài)反應(yīng)，包括藥疹、藥物熱、粒細(xì)胞下降等，以美羅培南最多見。以上不良反應(yīng)一般為患者所能耐受[8]。當(dāng)超劑量使用時(shí)，不良反應(yīng)發(fā)生率更高，尤其是腎功能不全患者更易發(fā)生。另外，碳青霉烯類抗生素不良反應(yīng)嚴(yán)重患者甚至可出現(xiàn)過敏性休克，過敏性休克發(fā)生率雖低，但為本組藥物的最嚴(yán)重不良反應(yīng)，應(yīng)引起重視，過敏體質(zhì)患者應(yīng)慎用。對青霉素類、頭孢菌素類及其他β-內(nèi)酰胺類藥物過敏的患者，對碳青霉烯類抗生素可出現(xiàn)交叉過敏。因此，對上述藥物曾發(fā)生嚴(yán)重全身性變態(tài)反應(yīng)或過敏反應(yīng)患者，應(yīng)禁用該類藥物。

[1]TEFFERI A.Polycythemia vera and essential thrombocythemia:2013 update on diagnosis,risk-stratification,and management[J].Am J Hematol,2013,88(6):507-516.

[2]陳皙,段美麗.血小板增多癥診治進(jìn)展[J].山東醫(yī)藥,2013,53(48):82-84.

[3]王利軍,吳潔,崔示德.血小板生成素與感染相關(guān)性反應(yīng)性血小板增多癥多關(guān)系的研究[J].中國醫(yī)師進(jìn)修雜志,2012,35(25):24-26.

[4]PALANDRI F,CATANI L,TESTONI N,et al.Long-term follow-up of 386 consecutive patients with essential thrombocythemia:safety of drug therapy[J].Am J Hematol,2009,84(4):215-220.

[5]MAMMERI H,GUILLON H,EB F,et al.Phenotypic and biochemical comparison of the carbapenem-hydrolyzing activities of five plasmid-borne ampC β-lactamases[J].Antimicrob Agents Chemother,2010,54(11):4556-4560.

[6]GOTO M,SHIMIZU F,TAKEO N,et al.Drug-induced hypersensitivity syndrome due to carbapenem antibiotics[J].J Dermatol,2010,37(4):374-377.

[7]WANG X,ZHANG X,ZONG Z,et al.Biapenem versus meropenem in the treatment of bacterial infections:a multicenter,randomized,controlled clinical trial[J].Indian J Med Res,2013,138(6):995-1002.

[8]LIN YF,YANG CH,SINDY H,et al.Severe cutaneous adverse reactions related to systemic antibiotics[J].Clin Infect Dis,2014,58(10):1377-1385.