朱振標(biāo)，張 壽，劉亦恒，金旭紅，林之斌

(?？谑腥嗣襻t(yī)院骨科中心，海南 ?？?570208)

膝骨關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)液和滑膜中IL-18與MMP-13的表達(dá)及臨床意義

朱振標(biāo)，張 壽，劉亦恒，金旭紅，林之斌

(海口市人民醫(yī)院骨科中心，海南 海口 570208)

目的探討膝骨關(guān)節(jié)炎(KOA)患者的關(guān)節(jié)液和滑膜中白細(xì)胞介素(IL)-18與基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-13的表達(dá)及其臨床意義。方法選取2011年1月至2013年12月期間我院收治的76例KOA患者作為觀察組，76例患者中，輕度30例，中度26例，重度20例。所有受試者軟骨損傷分度為Ⅱ度26例，Ⅲ度28例，Ⅳ度22例；另選擇32例膝關(guān)節(jié)半月板損傷患者為對(duì)照組。檢測(cè)受試者膝關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)液、滑膜中IL-18、MMP-13表達(dá)情況。結(jié)果觀察組患者的膝關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)液和膝關(guān)節(jié)滑膜中的IL-18、MMP-13水平均高于對(duì)照組，差異均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)；隨著KOA程度的加重，關(guān)節(jié)液和滑膜中的IL-18、MMP-13水平呈上升趨勢(shì)，差異均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)；隨著KOA分度的增加，關(guān)節(jié)液和滑膜中的IL-18、MMP-13水平呈上升趨勢(shì)，差異均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)；關(guān)節(jié)液IL-18、MMP-13水平與滑膜IL-18、MMP-13水平分別呈正相關(guān)(r=0.361，0.371，P= 0.021，0.016)；關(guān)節(jié)液IL-18水平與關(guān)節(jié)液MMP-13水平呈正相關(guān)(r=0.369，P=0.019)；滑膜IL-18水平與滑膜MMP-13水平呈正相關(guān)(r=0.378，P=0.015)；關(guān)節(jié)液和滑膜中IL-18、MMP-13水平與KOA程度、KOA分度均呈正相關(guān)(P＜0.05)。結(jié)論MMP-13、IL-18在KOA關(guān)節(jié)液和滑膜中均高表達(dá)；兩者呈現(xiàn)出顯著正相關(guān)，共同在KOA的發(fā)病及病情進(jìn)展中起作用。

骨性關(guān)節(jié)炎；白細(xì)胞介素；基質(zhì)金屬蛋白酶；關(guān)節(jié)液；滑膜

膝骨關(guān)節(jié)炎(Knee osteoarthritis，KOA)是骨性關(guān)節(jié)炎(Osteoarthritis，OA)的一種，為一種慢性退行性骨關(guān)節(jié)病變，隨著人口老齡化程度的加劇，其發(fā)病有上升趨勢(shì)[1]。65歲以上人群KOA發(fā)病率高達(dá)50%以上，在美國(guó)，其發(fā)病僅次于心血管疾病，給社會(huì)及家庭帶來沉重負(fù)擔(dān)[2]。研究顯示，細(xì)胞因子、酶類與KOA的發(fā)病關(guān)系密切，在KOA進(jìn)展過程中起重要作用[3-6]。白細(xì)胞介素(Interleukin，IL)為研究較多的細(xì)胞因子，在多種炎癥反應(yīng)中起作用；基質(zhì)金屬蛋白酶(Matrix metalloproteinase，MMP)為近期研究熱點(diǎn)之一[7]。本研究通過檢測(cè)KOA關(guān)節(jié)液、滑膜中IL-18、MMP-13的水平，旨在探討IL-18、MMP-13在膝關(guān)節(jié)KOA中的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2011年1月至2013年12月期間被我院骨科收治的76例KOA患者為觀察組，所有患者均符合KOA的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]?；颊吣挲g56～81歲，中位年齡51歲；體重指數(shù)(BMI)(22.58±3.27)kg/m2；男性36例，女性40例；左側(cè)37例，右側(cè)39例。依據(jù)綜合ISOA及K-L放射線分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[1]，76例患者中，輕度30例，中度26例，重度20例。對(duì)所有受試者行關(guān)節(jié)鏡檢查并對(duì)軟骨損傷分度[1]：Ⅱ度26例，Ⅲ度28例，Ⅳ度22例；另選擇同期被我院骨科收治的32例膝關(guān)節(jié)半月板損傷患者為對(duì)照組，患者年齡57～85歲，中位年齡52歲；左側(cè)16例，右側(cè)16例。四組受試者的年齡、性別、吸煙狀況和BMI比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表1。所有受試者均知情并簽署知情同意書。本研究已通過我院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

表1 四組受試者的基本資料比較(±s)

表1 四組受試者的基本資料比較(±s)

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1.2 納入排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)[1]符合相關(guān)疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)；近1個(gè)月內(nèi)未注射過激素類藥物；無嚴(yán)重肝腎疾病；無其他嚴(yán)重腦部器質(zhì)性病變；依從性佳；知情同意。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)[1]骨腫瘤者；風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎者；膝關(guān)節(jié)嚴(yán)重感染者；有其他嚴(yán)重精神疾病者；有酒精藥物濫用史；1周內(nèi)應(yīng)用非甾體類藥物者；不配合接受臨床檢查者；不愿意接受治療者。

1.3 方法

1.3.1 標(biāo)本采集 于關(guān)節(jié)鏡檢查時(shí)收集受試者關(guān)節(jié)液、滑膜標(biāo)本，術(shù)中用注射器抽取關(guān)節(jié)囊中關(guān)節(jié)液3 ml，注入離心管保存。切取關(guān)節(jié)滑膜組織放入標(biāo)本袋保存。將存放關(guān)節(jié)液的離心管1 500 g/min，離心15 min，將上清液吸進(jìn)EP管，于-80°C保存待測(cè)。用生理鹽水多次沖洗滑膜組織，用刀片切成小塊，用4%中性多聚甲醛固定，石蠟包埋待測(cè)。

1.3.2 關(guān)節(jié)液、滑膜組織IL-18、MMP-13檢測(cè)采用雙抗體夾心ELISA法檢測(cè)關(guān)節(jié)液IL-18、MMP-13含量，試劑盒購自于上海華大科技有限公司，嚴(yán)格按照說明書操作[6]?；?biāo)本切片行HE染色，使用免疫組化SP法檢測(cè)滑膜組織IL-18、MMP-13的表達(dá)情況。采用Image Pro-Plus 6.0檢測(cè)分析免疫組化結(jié)果，分析滑膜組織IL-18、MMP-13表達(dá)的積分光密度(IOD)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間兩兩比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析，相關(guān)性分析采用Pearson檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組受試者的關(guān)節(jié)液、滑膜中IL-18、MMP-13水平比較 觀察組膝關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)液IL-18、MMP-13水平均高于對(duì)照組，差異均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)；觀察組膝關(guān)節(jié)滑膜IL-18、MMP-13水平均高于對(duì)照組，差異均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，見表2。

表2 兩組受試者的關(guān)節(jié)液、滑膜中IL-18、MMP-13水平比較(±s)

表2 兩組受試者的關(guān)節(jié)液、滑膜中IL-18、MMP-13水平比較(±s)

觀察組(n=76)對(duì)照組(n=32) 142.61±20.16 38.29±6.71 219.61±22.81 35.62±7.21 143.58±12.61 100.29±8.78 149.28±15.61 96.29±10.57 t值P值關(guān)節(jié)液IL-18 (pg/ml) 7.0182 0.0000關(guān)節(jié)液MMP-13 (ng/ml) 8.9639 0.0000滑膜IL-18 (IOD) 6.0872 0.0001滑膜MMP-13 (IOD) 6.8728 0.0000

2.2 四組受試者膝關(guān)節(jié)液、滑膜中IL-18、MMP-13水平 四組受試者膝關(guān)節(jié)液、滑膜IL-18、MMP-13水平比較差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)；隨著 KOA程度的加重，關(guān)節(jié)液IL-18、MMP-13水平呈上升趨勢(shì)(P＜0.01)；隨著KOA程度的加重，滑膜IL-18、MMP-13水平也呈上升趨勢(shì)(P＜0.01)，見表3。

2.3 四組受試者膝關(guān)節(jié)液、滑膜中IL-18、MMP-13水平 四組受試者膝關(guān)節(jié)液、滑膜IL-18、MMP-13水平比較差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)；隨著KOA分度的增加，關(guān)節(jié)液IL-18、MMP-13水平呈上升趨勢(shì)(P＜0.01)；隨著KOA分度的增加，滑膜IL-18、MMP-13水平也呈上升趨勢(shì)(P＜0.01)，見表4。

表3 四組受試者膝關(guān)節(jié)液、滑膜中IL-18、MMP-13水平比較(±s)

表3 四組受試者膝關(guān)節(jié)液、滑膜中IL-18、MMP-13水平比較(±s)

組別重度組(n=20)中度組(n=26)輕度組(n=30)對(duì)照組(n=32) F值P值關(guān)節(jié)液IL-18(ng/ml) 149.61±28.27 136.29±21.56 130.08±11.21 38.29±6.71 6.7219 0.0000關(guān)節(jié)液MMP-13(pg/ml) 287.62±35.89 201.62±29.28 181.76±12.71 35.62±7.21 7.8062 0.0000滑膜IL-18(IOD) 150.72±27.81 141.56±22.92 126.21±11.02 100.29±8.78 7.9868 0.0000滑膜MMP-13(IOD) 288.67±36.81 202.58±26.97 178.98±12.53 96.29±10.57 7.2737 0.0000

表4 四組受試者膝關(guān)節(jié)液、滑膜中IL-18、MMP-13水平比較(±s)

組別對(duì)照組(n=32)Ⅱ度(n=26)Ⅲ度(n=28)Ⅳ度(n=22) F值P值關(guān)節(jié)液IL-18(ng/ml) 38.29±6.71 128.16±9.16 135.37±20.35 152.53±29.32 6.3782 0.0000關(guān)節(jié)液MMP-13(pg/ml) 35.62±7.21 178.29±19.37 204.91±30.12 290.71±36.91 7.3721 0.0000滑膜IL-18(IOD) 100.29±8.78 125.39±9.09 142.72±23.31 152.78±27.92 7.8981 0.0000滑膜MMP-13(IOD) 96.29±10.57 176.26±4.49 201.62±26.78 292.75±36.93 7.2637 0.0000

2.4 IL-18、MMP-13與年齡、KOA程度、KOA分度、吸煙狀況、BMI的相關(guān)性 對(duì)KOA關(guān)節(jié)液、滑膜中IL-18、MMP-13水平與年齡、KOA程度、KOA分度、吸煙狀況、BMI等因素進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果顯示，關(guān)節(jié)液IL-18、MMP-13水平與滑膜IL-18、MMP-13水平分別呈正相關(guān)(r=0.361，0.371，P= 0.021，0.016)；關(guān)節(jié)液IL-18水平與關(guān)節(jié)液MMP-13水平呈正相關(guān)(r=0.369，P=0.019)；滑膜IL-18水平與滑膜MMP-13水平呈正相關(guān)(r=0.378，P=0.015)；關(guān)節(jié)液、滑膜中IL-18、MMP-13水平與KOA程度、KOA分度均呈正相關(guān)(P＜0.05)，而與年齡、吸煙狀況、BMI等因素?zé)o明顯相關(guān)性，見表5。

表5 IL-18、MMP-13與年齡、KOA程度、KOA分度、吸煙狀況、BMI的相關(guān)性

3 討論

KOA為退行性病變，發(fā)病原因復(fù)雜，與多種因素相關(guān)；老齡、遺傳、內(nèi)分泌紊亂均可引發(fā)KOA[8]。近年來大量研究發(fā)現(xiàn)，IL、MMP亦參與了KOA的發(fā)病，在其發(fā)病機(jī)制中起重要作用[9-15]。Ravi等[10]研究發(fā)現(xiàn)，和正常人群比較，IL家族在KOA患者中可異常表達(dá)。本研究顯示，KOA患者關(guān)節(jié)液、滑膜中IL-18水平明顯高于非KOA組患者。表明IL家族成員之一IL-18在KOA中亦起重要作用，IL-18具有促軟骨細(xì)胞分解代謝的作用。研究發(fā)現(xiàn)IL-18可通過激活蛋白-1促進(jìn)KOA滑膜增生，且IL-18表達(dá)水平與KOA嚴(yán)重程度相關(guān)[10]。本研究亦顯示，隨著KOA程度和分度的增加，滑膜IL-18、MMP-13的表達(dá)呈增強(qiáng)趨勢(shì)。提示IL-18不僅在KOA發(fā)病中起重要作用，其表達(dá)與KOA的嚴(yán)重程度及病情進(jìn)展亦呈現(xiàn)出正相關(guān)的趨勢(shì)。IL-18作為精細(xì)調(diào)節(jié)因子，可促軟骨細(xì)胞分解代謝，增強(qiáng)關(guān)節(jié)炎癥、促進(jìn)關(guān)節(jié)軟骨退變，進(jìn)而導(dǎo)致KOA的發(fā)病[1]。

MMP家族(MMPs)為一種重要酶類，可有效降解軟骨中細(xì)胞外基質(zhì)；MMP-13為MMPs一員，可對(duì)各種膠原進(jìn)行有效降解，可分解膠原三螺旋結(jié)構(gòu)[16]。Bozic等[4]研究發(fā)現(xiàn)，OA患者關(guān)節(jié)液中MMPs表達(dá)明顯較正常人群不同。Hauser等[6]亦發(fā)現(xiàn)，OA患者滑膜中存在MMPs過量表達(dá)現(xiàn)象，MMPs可能在OA發(fā)病及滑膜增生過程中起重要作用。本研究通過免疫組化方法檢測(cè)滑膜組織中MMP-13的表達(dá)，通過ELISA方法檢測(cè)關(guān)節(jié)液中該酶類的含量，檢測(cè)顯示，KOA患者關(guān)節(jié)液、滑膜中MMP-13表達(dá)強(qiáng)度明顯高于非OA者，與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致。提示MMP-13參與了KOA的發(fā)病，且與滑膜增生密切相關(guān)。Kneer等[1]研究發(fā)現(xiàn)，MMP-13在OA關(guān)節(jié)軟骨損害中起一定的作用，通過免疫組化方法可以檢測(cè)到MMP-13在OA組織中存在高表達(dá)現(xiàn)象，且MMP-13表達(dá)水平與OA嚴(yán)重程度相關(guān)。本研究亦顯示，重度KOA患者關(guān)節(jié)液、滑膜MMP-13檢測(cè)含量明顯高于中度和輕度患者，隨著KOA嚴(yán)重程度和分度的增加，關(guān)節(jié)液、滑膜MMP-13表達(dá)呈增強(qiáng)趨勢(shì)。表明MMP-13不僅在KOA發(fā)病中起重要作用，且其表達(dá)狀況與KOA的嚴(yán)重程度及病情進(jìn)展亦呈現(xiàn)出明顯的相關(guān)性。生理情況下MMP-13表達(dá)低，而在KOA等病理狀況下，軟骨細(xì)胞釋放的MMP-13含量上升，可引起軟骨細(xì)胞外基質(zhì)降解，進(jìn)而導(dǎo)致軟骨細(xì)胞外架構(gòu)受損，引起軟骨細(xì)胞和軟骨組織受損，軟骨細(xì)胞顯露于炎性環(huán)境中并進(jìn)一步遭到破壞，引發(fā)KOA，其中，MMP-13的高表達(dá)在KOA的發(fā)病中起重要作用[17]。

MMPs以組織特異性的方式合成，其表達(dá)受細(xì)胞因子、激素等因素調(diào)節(jié)，MMPs在正常人群中表達(dá)極低，但在OA等病理情況下可高表達(dá)[18]。本研究中KOA關(guān)節(jié)液中MMP-13、IL-18含量明顯高于對(duì)照組，且關(guān)節(jié)液中MMP-13、IL-18水平呈現(xiàn)出明顯的正相關(guān)。在研究中我們通過免疫組化方法檢測(cè)關(guān)節(jié)滑膜組織中MMP-13、IL-18的表達(dá)情況，檢測(cè)結(jié)果顯示，KOA滑膜組織中MMP-13、IL-18表達(dá)強(qiáng)度明顯強(qiáng)于正常對(duì)照組，且滑膜組織中MMP-13、IL-18的表達(dá)之間呈現(xiàn)出顯著正相關(guān)。表明MMP-13、IL-18兩者共同參與了KOA的發(fā)病及進(jìn)展，兩者相互作用，導(dǎo)致KOA關(guān)節(jié)受損并發(fā)病，但MMP-13、IL-18調(diào)控KOA發(fā)病的具體過程仍然需要更加深入的基礎(chǔ)研究驗(yàn)證。

本研究不足之處是入組對(duì)象較少、規(guī)模較小，因此在一定程度上可能影響研究的結(jié)果和精確性。因此，仍然需要更大規(guī)模的臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證。MMP-13、IL-18在KOA關(guān)節(jié)液、滑膜中均高表達(dá)；兩者呈現(xiàn)出顯著正相關(guān)，共同在KOA的發(fā)病及病情進(jìn)展中起作用。

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Expression and clinical significance of IL-18 and MMP-13 in synovial and joint fluid in knee osteoarthritis.

ZHU Zhen-biao,ZHANG Shou,LIU Yi-heng,JIN Xu-hong,LIN Zhi-bin.
Department of Orthopaedics,Haikou People's Hospital,Haikou 570208,Hainan,CHINA

ObjectiveTo study expression and clinical significance of IL-18 and MMP-13 in synovial and joint fluid in knee osteoarthritis(KOA).MethodsFrom January 2011 to December 2011,76 patients of KOAadmitted in our hospital were selected as observation group,including 30 mild cases,26 moderate cases and 20 severe cases.According to the cartilage damage degree,the patients were divided into 26 cases ofⅡdegree,28 cases ofⅢdegree,and 22 cases ofⅣdegree.Thirty-two patients of knee joint meniscus injury were selected as the control group.The expression levels of IL-18,MMP-13 in synovial and joint fluid in knee joint of patients were tested.ResultsThe levels of IL-18, MMP-13 in synovial and joint fluid in knee joint were significantly higher in the observation group than the control group (P＜0.01).As the degree of the KOA was aggravating,IL-18,MMP-13 levels in synovial and joint fluid were on the rise, and there was statistically significant difference(P＜0.01).With the increase of KOAdividing,IL-18,MMP-13 levels in synovial and joint fluid were on the rise,and there was statistically significant difference(P＜0.01).The levels of IL-18, MMP-13 in joint fluid were positively correlated with those in synovial fluid(r=0.361,0.371,P=0.021,0.016).IL-18 level of joint fluid had positive correlation with MMP-13 level of joint fluid(r=0.369,P=0.019),and synovial IL-18 and synovial MMP-13 levels were positively related(r=0.378,P=0.378).In joint fluid,synovial IL-18,MMP-13 levels showed a positive correlation with the degree of the KOA,KOA dividing(P＜0.05).ConclusionMMP-13,IL-18 are highly expressed in the synovial and joint fluid of KOA,and there is a significant positive correlation between the two,which play a role in the pathogenesis of KOA.

Osteoarthritis;Interleukin;Matrix metalloproteinases;Joint fluid;Synovial

R684.3

A

1003—6350（2015）15—2227—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.15.0804

2014-12-11)

張 壽。E-mail：bong1976@163.com