王 剛

（泰凌生物制藥江蘇有限公司，江蘇泰州225300）

淺談藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施偏差調(diào)查的意義及方法

王 剛

（泰凌生物制藥江蘇有限公司，江蘇泰州225300）

通過(guò)介紹藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施偏差調(diào)查的意義，對(duì)藥品生產(chǎn)過(guò)程中如何進(jìn)行偏差調(diào)查進(jìn)行了闡述，以期提高藥品生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理水平。

藥品；偏差；預(yù)防；糾正

0 引言

眾所周知，制藥企業(yè)的準(zhǔn)入門(mén)檻很高，藥品的研發(fā)注冊(cè)周期很長(zhǎng)，上市后還要嚴(yán)格按照GMP要求組織生產(chǎn)，這一系列的措施都是為了保障廣大人民的用藥安全、有效。安全是基本，有效是目的。制藥企業(yè)只有獲得了國(guó)家食品藥品監(jiān)管部門(mén)頒發(fā)的GMP證書(shū)后，才能組織生產(chǎn)，否則視為生產(chǎn)假藥。

藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范中比較重要的一個(gè)內(nèi)容就是偏差調(diào)查，然而有些企業(yè)為了在GMP檢查中避免暴露企業(yè)存在的問(wèn)題，有意隱瞞或者不報(bào)告存在的偏差，這種做法極其嚴(yán)重地危害了患者的用藥安全。

下面就自己的經(jīng)驗(yàn)和體會(huì)談一下藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施偏差調(diào)查的意義和方法。

1 實(shí)施偏差調(diào)查的意義

目前大部分國(guó)內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)對(duì)偏差調(diào)查有一種畏懼的情緒，認(rèn)為如果GMP的審計(jì)官員看到這樣的記錄可能會(huì)認(rèn)為生產(chǎn)過(guò)程的控制存在問(wèn)題，會(huì)對(duì)審計(jì)結(jié)果產(chǎn)生不利的影響，這樣的記錄越少越好，因此對(duì)發(fā)生的偏差故意不記錄或輕描淡寫(xiě)。這樣做的后果往往就會(huì)使實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程越來(lái)越偏離預(yù)先批準(zhǔn)的程序，到最后產(chǎn)品出現(xiàn)問(wèn)題時(shí)都無(wú)法找出問(wèn)題的根源。一些藥物安全事件的發(fā)生就不足為奇了。

在國(guó)外，即使一個(gè)只有10個(gè)品種的制藥企業(yè)，每年的偏差調(diào)查數(shù)量也在100件以上，如果涉及到新產(chǎn)品、無(wú)菌產(chǎn)品或者生物制品，這個(gè)數(shù)量還要大。反觀(guān)國(guó)內(nèi)的企業(yè)，有記錄的偏差寥寥無(wú)幾，這并不是生產(chǎn)過(guò)程控制真實(shí)水平的體現(xiàn)，往往大量的在生產(chǎn)中和實(shí)驗(yàn)室中存在的偏差被掩蓋，待出現(xiàn)了質(zhì)量問(wèn)題時(shí)只能靠回憶來(lái)解決問(wèn)題，使之處于失控狀態(tài)。其做法是本末倒置的，做偏差調(diào)查完全是應(yīng)付GMP的要求，而不是從保證產(chǎn)品質(zhì)量的角度為出發(fā)點(diǎn)。我國(guó)的藥品要想提高產(chǎn)品質(zhì)量，保證用藥安全，就要在生產(chǎn)中有效地對(duì)偏差進(jìn)行控制。

2 偏差調(diào)查

偏差是指藥品在生產(chǎn)、包裝、測(cè)試、儲(chǔ)存或其他可能影響藥品質(zhì)量的環(huán)節(jié)中出現(xiàn)與規(guī)定的程序不符的情況或者意料之外的情況。它可以包括文件差錯(cuò)、原輔料過(guò)復(fù)驗(yàn)期、校驗(yàn)失敗或超標(biāo)、實(shí)驗(yàn)室差錯(cuò)、常規(guī)生產(chǎn)中環(huán)境控制超警報(bào)/限度、人為差錯(cuò)、操作失誤、設(shè)備運(yùn)轉(zhuǎn)異常、中間體和成品失敗或不合格以及任何導(dǎo)致停產(chǎn)潛在影響產(chǎn)品質(zhì)量的情況等。藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）中第248條規(guī)定：企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立偏差處理的操作規(guī)程，規(guī)定偏差的報(bào)告、記錄、調(diào)查、處理以及所采取的糾正措施，并有相應(yīng)的記錄。GMP已經(jīng)明確了偏差調(diào)查的流程。

2.1 偏差報(bào)告

發(fā)生偏差時(shí)，偏差發(fā)現(xiàn)人必須立即報(bào)告給主管部門(mén)領(lǐng)導(dǎo)和QA，以便主管部門(mén)在第一時(shí)間內(nèi)可以采取有效的應(yīng)急處理措施，減小偏差帶來(lái)的危害。在這個(gè)階段以主管部門(mén)的處理為主，通常應(yīng)由經(jīng)驗(yàn)豐富的管理者決定應(yīng)急處理方式，QA可以給出一些建議。

2.2 偏差記錄

偏差所在部門(mén)的負(fù)責(zé)人，在接到偏差報(bào)告時(shí)，應(yīng)采取積極的應(yīng)急措施，并及時(shí)向QA申請(qǐng)偏差調(diào)查報(bào)告表格，詳細(xì)記錄偏差以及應(yīng)急處理措施。偏差記錄越詳細(xì)越好，這樣可以避免時(shí)間長(zhǎng)了之后，其他人再審讀這個(gè)偏差時(shí)出現(xiàn)看不懂的情況。偏差通常應(yīng)記錄：偏差發(fā)現(xiàn)人及發(fā)現(xiàn)時(shí)間、偏差發(fā)生的時(shí)間、地點(diǎn)、影響產(chǎn)品或物料的名稱(chēng)、批號(hào)、數(shù)量，偏差的詳細(xì)描述，最好有數(shù)據(jù)或圖表說(shuō)明（如果可能）。另外，還應(yīng)記錄偏差發(fā)現(xiàn)后采取的應(yīng)急措施以及取得的效果。

2.3 偏差調(diào)查

所有偏差都需要記錄，但并非所有的偏差都需要進(jìn)行調(diào)查，通常重大偏差需要進(jìn)行完整的調(diào)查。在日常生產(chǎn)中，如何來(lái)判斷哪些偏差是重大偏差呢？如果一個(gè)偏差對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量有直接影響，或者發(fā)生偏差的根本原因不清楚，沒(méi)有立即采取有效的整改措施，或者這個(gè)偏差對(duì)產(chǎn)品的注冊(cè)文件或驗(yàn)證的參數(shù)有影響，那么這個(gè)偏差就應(yīng)該作為重大偏差來(lái)進(jìn)行調(diào)查。

發(fā)現(xiàn)偏差后，通常由QA組織相關(guān)部門(mén)成立調(diào)查小組，分析可能的原因，制定調(diào)查計(jì)劃，進(jìn)行調(diào)查。調(diào)查必須徹底、及時(shí)，并且應(yīng)盡可能找到根本原因。如果沒(méi)有找到明確的根本原因，應(yīng)該根據(jù)科學(xué)合理的判斷，找出最有可能的原因，同時(shí)要做出詳細(xì)的整改預(yù)防行動(dòng)（CAPA，Corrective Action and Preventive Action）。

2.4 偏差處理

根據(jù)偏差發(fā)生的根本原因，對(duì)影響產(chǎn)品的質(zhì)量進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，評(píng)估法規(guī)的符合性、用藥的安全性和有效性，如果偏差涉及多個(gè)批次的，評(píng)估范圍應(yīng)涵蓋所有偏差的產(chǎn)品。

根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估做出處理決定，包括銷(xiāo)毀、返工等。處理意見(jiàn)通常需要報(bào)公司領(lǐng)導(dǎo)層審批后執(zhí)行。

2.5 糾正和預(yù)防措施

企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立糾正和預(yù)防措施系統(tǒng)，對(duì)投訴、召回、偏差、自檢或外部檢查結(jié)果、工藝性能和質(zhì)量監(jiān)測(cè)趨勢(shì)等進(jìn)行調(diào)查，并采取糾正和預(yù)防措施。調(diào)查的深度和形式應(yīng)當(dāng)與風(fēng)險(xiǎn)的級(jí)別相適應(yīng)。糾正和預(yù)防措施系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)能夠增進(jìn)對(duì)產(chǎn)品和工藝的理解，改進(jìn)產(chǎn)品和工藝質(zhì)量。

對(duì)于每個(gè)重大的偏差，都應(yīng)該有相應(yīng)的CAPA與之相對(duì)應(yīng)。

CAPA包括以下內(nèi)容：

（1）對(duì)偏差的補(bǔ)救整改措施；

（2）對(duì)偏差的根本原因（Root Cause）進(jìn)行分析，找出可能的預(yù)防措施；

（3）實(shí)施預(yù)防措施，防止偏差重復(fù)發(fā)生。

2.6 偏差的統(tǒng)計(jì)分析

企業(yè)應(yīng)建立偏差統(tǒng)計(jì)分析的程序，定期對(duì)偏差進(jìn)行分析，從不同的角度考察偏差發(fā)生的頻次、概率、多發(fā)部門(mén)等，從中找到公司質(zhì)量管理的薄弱環(huán)節(jié)，有的放矢、明確地提高質(zhì)量管理水平，減少質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。

3 結(jié)語(yǔ)

在藥品的生產(chǎn)過(guò)程中，出現(xiàn)偏差和變更是在所難免的，是非常正常的現(xiàn)象。對(duì)偏差進(jìn)行控制是現(xiàn)行GMP的要求，是一項(xiàng)非常精細(xì)的管理系統(tǒng)。只要制藥企業(yè)能高度重視生產(chǎn)過(guò)程中出現(xiàn)的偏差，并在實(shí)踐中認(rèn)真、徹底地調(diào)查，詳細(xì)、規(guī)范地記錄，科學(xué)、有效地管理控制，就可以不斷地提高我們的質(zhì)量管理水平和用藥安全。

2015-07-07

王剛（1978—），男，吉林人，工程師，研究方向：質(zhì)量管理。