李光達(dá) 石秀菊 劉永剛

（1.山東威高藥業(yè)股份有限公司，山東威海264210；2.吉林四環(huán)制藥有限公司，吉林通化134001；3.吉林通化金馬藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，吉林通化134001）

注射用水的制備工藝、設(shè)備及質(zhì)量控制研究

李光達(dá)1石秀菊2劉永剛3

（1.山東威高藥業(yè)股份有限公司，山東威海264210；2.吉林四環(huán)制藥有限公司，吉林通化134001；3.吉林通化金馬藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，吉林通化134001）

簡(jiǎn)要介紹了注射用水的制備工藝，從注射用水的制備構(gòu)造、工作原理方面，對(duì)注射用水的制備設(shè)備進(jìn)行了分析，并詳細(xì)闡述了注射用水系統(tǒng)的儲(chǔ)存與分配以及質(zhì)量控制方法，以保證注射用水質(zhì)量符合藥典標(biāo)準(zhǔn)。

注射用水；制備工藝；設(shè)備；蒸餾

1 概述

注射用水是指符合《中國(guó)藥典》注射用水項(xiàng)下規(guī)定的水。注射用水為蒸餾水或去離子經(jīng)蒸餾所得的水，故又稱重蒸餾水。

現(xiàn)在制造注射用水的設(shè)備有很多種，結(jié)構(gòu)不盡相同，但是為了有效控制微生物污染和細(xì)菌內(nèi)毒素水平，注射用水系統(tǒng)的設(shè)計(jì)和制造有其共同點(diǎn)：（1）注射用水的制備、貯存和分配為防止微生物的滋生和污染，在注射用水儲(chǔ)罐的通氣口安裝了不脫落纖維的疏水性除菌過(guò)濾器，管路分配系統(tǒng)從傳統(tǒng)的送水管路演變?yōu)檠h(huán)管路，考慮到了管內(nèi)流速對(duì)微生物繁殖的影響，避免了流速過(guò)低、管壁粗糙或管路存在盲管等問(wèn)題，雷諾數(shù)Re達(dá)到10 000形成穩(wěn)定的流速，創(chuàng)造了不利于微生物生長(zhǎng)的環(huán)境條件；（2）注射用水儲(chǔ)罐和輸送管道所用材料是無(wú)毒、耐腐蝕，且適應(yīng)化學(xué)消毒、巴氏消毒、熱力滅菌等的316L不銹鋼材質(zhì)，為耐大氣、蒸汽和水等弱介質(zhì)腐蝕的鋼，并具有不銹性；（3）采用了過(guò)熱水滅菌循環(huán)系統(tǒng)或者純蒸汽發(fā)生器制備純蒸汽對(duì)整個(gè)注射用水系統(tǒng)進(jìn)行在線滅菌，同時(shí)注射用水的檢測(cè)方法和監(jiān)控手段也越來(lái)越簡(jiǎn)便、嚴(yán)格，安裝了流量、壓力、溫度、電導(dǎo)率和總有機(jī)碳等在線檢測(cè)儀表，熱原的檢測(cè)也采用了內(nèi)毒素檢測(cè)法。

2 注射用水的制備工藝

《中國(guó)藥典》2010版規(guī)定：注射用水是使用純化水作為原料水，通過(guò)蒸餾的方法獲得。

蒸餾是通過(guò)氣液相變法和分離法來(lái)對(duì)原料水進(jìn)行化學(xué)和微生物純化的工藝過(guò)程。在此工藝當(dāng)中原料水被蒸發(fā)，產(chǎn)生的蒸汽從水中脫離出來(lái)，經(jīng)分離裝置后冷凝成為注射用水，而未蒸發(fā)的原料水溶解了固體、不揮發(fā)物質(zhì)和高分子雜質(zhì)經(jīng)末效排放。

在蒸餾過(guò)程中，低分子雜質(zhì)可能被夾帶在水蒸氣中，以水霧或水滴的形式被攜帶，所以需通過(guò)分離裝置來(lái)去除細(xì)小的水霧、雜質(zhì)、內(nèi)毒素等。通過(guò)蒸餾的方法至少能減少99.99%的內(nèi)毒素含量。

3 注射用水的制備設(shè)備

3.1 多效蒸餾水機(jī)

多效蒸餾水機(jī)具有節(jié)能、高效、產(chǎn)量大的特點(diǎn)。

3.1.1 結(jié)構(gòu)組成

多效蒸餾設(shè)備（圖1）通常由兩個(gè)或多個(gè)蒸發(fā)器、預(yù)熱器、分離裝置、兩個(gè)冷凝器、閥門、儀表和控制部分組成。一般的蒸餾系統(tǒng)有3～8效，每效包括一個(gè)蒸發(fā)器、一個(gè)分離裝置和一個(gè)預(yù)熱器。

圖1 多效蒸餾設(shè)備的結(jié)構(gòu)組成示意圖

3.1.2 蒸發(fā)器工作原理

多效蒸餾設(shè)備采用列管式熱交換“閃蒸”，使原料水生成蒸汽，同時(shí)將純蒸汽冷凝成注射用水。其核心部分為分離結(jié)構(gòu)，如圖2所示。

圖2 多效蒸餾設(shè)備的分離結(jié)構(gòu)示意圖

工業(yè)蒸汽經(jīng)過(guò)一效蒸發(fā)器蒸汽入口進(jìn)入到殼程，與進(jìn)入蒸發(fā)器管程的原料水進(jìn)行熱交換，所產(chǎn)生的凝結(jié)水通過(guò)壓力驅(qū)動(dòng)和重力沉降由凝結(jié)水出口排出蒸發(fā)器。原料水經(jīng)過(guò)蒸發(fā)器上部的進(jìn)水口進(jìn)入，并均勻噴淋沿著列管管壁形成降液膜，與經(jīng)過(guò)殼程的蒸汽進(jìn)行熱交換，產(chǎn)生的汽水混合物下沉進(jìn)入分離器，在連續(xù)的壓力作用下使混合物中的蒸汽上升，上升的蒸汽與夾帶的小液滴進(jìn)入分離器后，小液滴從蒸汽中分離出來(lái)聚集沉降到底部，產(chǎn)生的純蒸汽由純蒸汽出口進(jìn)入下一效作為加熱源。

混合物中未蒸發(fā)的原料水與被分離下來(lái)的小液滴在兩個(gè)蒸發(fā)器間的壓差作用下進(jìn)入下一效蒸發(fā)器繼續(xù)蒸發(fā)。依此類推，后面的蒸發(fā)器原理與之相同，第一效以后的蒸發(fā)器用的是前一效蒸發(fā)器產(chǎn)生的純蒸汽作為加熱源。純蒸汽在二效開始冷凝并被收集輸送到冷凝器的殼程中。末效產(chǎn)生的純蒸汽進(jìn)入冷凝器殼程與進(jìn)入的注射用水混合。

3.1.3 預(yù)熱器工作原理

蒸餾水機(jī)中預(yù)熱器（圖3）的加熱源是蒸汽或蒸汽凝結(jié)水，來(lái)自蒸發(fā)器的蒸汽或蒸汽凝結(jié)水進(jìn)入預(yù)熱器的殼程，與經(jīng)過(guò)管程的原料水進(jìn)行換熱。預(yù)熱器對(duì)原料水是逐級(jí)預(yù)熱的，經(jīng)過(guò)冷凝器的原料水溫度在80℃以上，這個(gè)溫度的原料水經(jīng)過(guò)預(yù)熱器逐級(jí)加熱直到終端達(dá)到沸點(diǎn)后進(jìn)入蒸發(fā)器蒸發(fā)。

圖3 預(yù)熱器示意圖

3.1.4 冷凝器工作原理

冷凝器（圖4）內(nèi)部是列管多導(dǎo)程結(jié)構(gòu)，原料水經(jīng)過(guò)管程后進(jìn)入預(yù)熱器，末效產(chǎn)生的純蒸汽和前面產(chǎn)生的注射用水進(jìn)入殼程，與經(jīng)過(guò)管程的原料水換熱，產(chǎn)生的注射用水流過(guò)上冷凝器由底部注射用水出口進(jìn)入到下冷凝器，再?gòu)淖⑸溆盟偝隹诹魅雰?chǔ)罐進(jìn)行儲(chǔ)存。冷凝器的上部通常安裝一個(gè)0.22 μm的呼吸器，呼吸器可以防止停機(jī)后設(shè)備內(nèi)產(chǎn)生真空，可以防止微生物及雜質(zhì)進(jìn)入冷凝器中污染設(shè)備，也可以對(duì)不凝氣體和揮發(fā)性雜質(zhì)進(jìn)行排放。

圖4 冷凝器示意圖

3.2 熱壓式蒸餾水機(jī)

熱壓式蒸餾水機(jī)用于企業(yè)生產(chǎn)時(shí)相對(duì)多效蒸餾水機(jī)更節(jié)能，但設(shè)備投資較大。

3.2.1 結(jié)構(gòu)組成

熱壓式蒸餾水機(jī)（圖5）由自動(dòng)進(jìn)水器、蒸餾水換熱器、不凝性氣體換熱器、加熱室、蒸發(fā)室、冷凝器、蒸汽壓縮機(jī)、泵等組成。

圖5 熱壓式蒸餾水機(jī)示意圖

3.2.2 工作流程

熱壓式蒸餾水機(jī)的工作流程如圖6所示。

3.2.3 工作原理

熱壓式蒸餾水機(jī)的工作原理：去離子水→蒸餾水換熱器（預(yù)熱并將熱蒸餾水冷卻）→不凝性氣體換熱器進(jìn)一步預(yù)熱→加熱室管內(nèi)→受熱沸騰→二次蒸汽→蒸發(fā)室除沫→蒸汽壓縮機(jī)壓縮→高溫高壓二次蒸汽→加熱室管內(nèi)→加熱原水至沸騰，并被冷凝成熱蒸餾水→經(jīng)不凝性氣體換熱器、蒸餾水換熱器進(jìn)一步冷卻，并預(yù)熱原水。

圖6 熱壓式蒸餾水機(jī)的工作流程示意圖

3.2.4 特點(diǎn)

（1）熱壓式蒸餾水機(jī)的優(yōu)點(diǎn)是不用冷卻水，耗汽量很少，具有明顯的節(jié)能效果；（2）熱壓式蒸餾水器運(yùn)轉(zhuǎn)正常后即可實(shí)現(xiàn)自動(dòng)控制，產(chǎn)水量大，能滿足各種類型的制藥生產(chǎn)的需要；（3）價(jià)格較高。

4 注射用水系統(tǒng)的儲(chǔ)存與分配

4.1 系統(tǒng)的組成

儲(chǔ)存與分配系統(tǒng)由儲(chǔ)罐、分配泵、換熱器、過(guò)濾器、管件、閥門、儀器儀表等組成。

4.1.1 儲(chǔ)罐

（1）材質(zhì)應(yīng)為316L不銹鋼；

（2）表面粗糙度Ra≤0.4，先機(jī)械拋光后電拋光；

（3）接口衛(wèi)生型快開連接，材料一致，如圖7所示；

（4）有入孔；

（5）需加熱的罐要有加熱（盤管式、夾套式）和保溫裝置；

（6）罐頂要有清洗球，并能保證每個(gè)角落被噴淋到位。

（7）帶有一個(gè)防止過(guò)壓的衛(wèi)生爆破片；

（8）較小的死水容積，具有系統(tǒng)排凈能力；

（9）安裝了不脫落纖維的疏水性除菌過(guò)濾器，如圖8所示。

4.1.2 分配泵

（1）材質(zhì)應(yīng)為316L不銹鋼；

圖7 管道快接式連接效果圖

圖8 安裝有不脫落纖維的疏水性除菌過(guò)濾器示意圖

（2）表面粗糙度Ra≤0.4，先機(jī)械拋光后電拋光；

（3）接口衛(wèi)生型快開連接，材料一致；

（3）接口衛(wèi)生型快開連接，材料一致；

（4）管殼式換熱器為直管設(shè)計(jì)與U型管設(shè)計(jì)，管束可拆卸，殼程為冷凍水與蒸汽，純水與注射用水走管程，板式換熱器主要有低速區(qū)或無(wú)流速區(qū)；

（5）管層設(shè)計(jì)為雙層；

（6）管殼式換熱器產(chǎn)品端要保持比較高的壓力；

（7）產(chǎn)品與換熱器需要設(shè)計(jì)有排水功能。

4.1.4 過(guò)濾器

（1）與產(chǎn)品接觸部分為316L不銹鋼材質(zhì)；（2）內(nèi)部表面粗糙度Ra≤0.4；（3）無(wú)菌0.2 μm疏水性濾芯；

（4）過(guò)濾器夾套蒸汽加熱或電加熱；

（5）衛(wèi)生連接；

（6）過(guò)濾器的尺寸要考慮最大的泵流量或蒸汽消毒時(shí)迅速冷凝的最快速度。

4.1.5 管件和閥門

（1）材質(zhì)應(yīng)為316L不銹鋼；

（2）表面粗糙度Ra≤0.4，先機(jī)械拋光后電拋光，管件拋光前后效果對(duì)比如圖9所示；

圖9 管件拋光前后效果對(duì)比圖

（4）密封面硬對(duì)硬（碳化硅/碳化硅），雙機(jī)械密封比較好，單機(jī)械密封可以接受，雙機(jī)械密封要有純水等做潤(rùn)滑沖洗系統(tǒng)；

（5）泵要有底排放口。

4.1.3 換熱器

（1）材質(zhì)應(yīng)為316L不銹鋼；

（2）表面粗糙度Ra≤0.4，先機(jī)械拋光后電拋光；

（3）接口衛(wèi)生型快開連接，材料一致；

（4）接口形式：自動(dòng)焊接；

（5）管件：滿足自動(dòng)焊接要求，其他與管道相同；（6）密封圈：推薦硅膠、PTFE；

（7）手動(dòng)閥門：隔膜閥門焊接或卡箍；

（8）隔膜片：PTFE與EPDM雙層；

（9）閥帽（手動(dòng)閥門）：聚砜手柄，有行程顯示；

（10）開關(guān)氣動(dòng)頭：氣動(dòng)彈簧復(fù)位帶位置顯示、行程開關(guān)、電磁閥。

4.2 焊接與要求

管件焊接后，焊縫不得有裂紋、氣孔、弧坑等缺陷。管件焊接后的效果如圖10所示。

4.3 流速與死角

在注射用水系統(tǒng)的安裝及使用過(guò)程中，為使流速符合要求，避免死角產(chǎn)生，很多相關(guān)組織都制定了相應(yīng)的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和參數(shù)。

1993年，美國(guó)高純水檢查指南規(guī)定：由主管中心開始測(cè)到閥門密封點(diǎn)的長(zhǎng)度L≤6倍支管直徑D。

2009年，美國(guó)機(jī)械工程師學(xué)會(huì)（ASMEBPE）定義：從主管內(nèi)壁到支管盲端或閥門密封點(diǎn)長(zhǎng)度為L(zhǎng)，支管內(nèi)徑為D，L≤2D。

2001年，國(guó)際制藥工程協(xié)會(huì)（ISPE）的水和蒸汽基準(zhǔn)指南規(guī)定：從主管外壁到支管閥門密封點(diǎn)的長(zhǎng)度L≤3倍支管直徑D。

世界衛(wèi)生組織（WHO）中建議的死角長(zhǎng)度是1.5D或更小。管件焊接距離示意如圖11所示。

我們應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，如果不經(jīng)常沖洗或消毒，任何系統(tǒng)都可能會(huì)存在死角。常見的做法是設(shè)計(jì)循環(huán)環(huán)路，最小返回流速為0.9 m/s。

4.4 分配設(shè)計(jì)及常見方式

為保證注射用水的質(zhì)量，避免在儲(chǔ)存和分配過(guò)程中受到污染，目前已經(jīng)有很多種儲(chǔ)存和分配方式：

4.4.1 熱儲(chǔ)存、熱分配

圖10 管件焊接后的效果圖

熱儲(chǔ)存、熱分配方式是把新制的注射用水不進(jìn)行降溫直接儲(chǔ)存和分配使用。熱儲(chǔ)存、熱分配系統(tǒng)示意如圖12所示。

4.4.2 熱儲(chǔ)存、冷卻及重新加熱

熱儲(chǔ)存、冷卻及重新加熱方式是在儲(chǔ)存及分配系統(tǒng)上安裝加熱、冷卻裝置，將注射用水加熱儲(chǔ)存或者冷卻分配。熱儲(chǔ)存、冷卻及重新加熱分配系統(tǒng)示意如圖13所示。

4.4.3 熱儲(chǔ)存及使用點(diǎn)前安裝換熱器

熱儲(chǔ)存及使用點(diǎn)前安裝換熱器方式是在儲(chǔ)存系統(tǒng)上安裝加熱裝置，在終端各使用點(diǎn)前安裝換熱器。熱儲(chǔ)存及使用點(diǎn)前安裝換熱器分配系統(tǒng)示意如圖14所示。

4.4.4 常溫儲(chǔ)存、臭氧消毒

常溫儲(chǔ)存、臭氧消毒方式是在儲(chǔ)存及分配系統(tǒng)上沒有安裝加熱、冷卻裝置，而在儲(chǔ)存及分配系統(tǒng)上安裝臭氧發(fā)生器進(jìn)行儲(chǔ)存和分配。常溫儲(chǔ)存、臭氧消毒分配系統(tǒng)示意如圖15所示。

圖11 管件焊接距離示意圖

圖12 熱儲(chǔ)存、熱分配系統(tǒng)示意圖

圖13 熱儲(chǔ)存、冷卻及重新加熱分配系統(tǒng)示意圖

圖14 熱儲(chǔ)存及使用點(diǎn)前安裝換熱器分配系統(tǒng)示意圖

圖15 常溫儲(chǔ)存、臭氧消毒分配系統(tǒng)示意圖

4.4.5 常溫儲(chǔ)存及常溫回路

常溫儲(chǔ)存及常溫回路分配方式就是在儲(chǔ)存及分配系統(tǒng)上沒有安裝加熱、冷卻裝置而進(jìn)行儲(chǔ)存和分配。常溫儲(chǔ)存及常溫回路分配系統(tǒng)示意如圖16所示。

5 注射用水的質(zhì)量控制

5.1 注射用水系統(tǒng)的滅菌方法

5.1.1 過(guò)熱水滅菌

過(guò)熱水滅菌采用回水換熱器對(duì)注射用水進(jìn)行加熱，當(dāng)進(jìn)入回水換熱器的注射用水溫度達(dá)到121℃時(shí)，開始計(jì)時(shí)滅菌，時(shí)間為30 min。

5.1.2 純蒸汽滅菌

純蒸汽滅菌是利用純蒸汽發(fā)生器制備純蒸汽對(duì)整個(gè)注射用水系統(tǒng)進(jìn)行滅菌，當(dāng)系統(tǒng)的最冷點(diǎn)的溫度達(dá)到121℃時(shí)，開始計(jì)時(shí)滅菌，時(shí)間為30 min。

5.2 注射用水系統(tǒng)的滅菌設(shè)施

純蒸汽發(fā)生器如圖17所示。

5.3 在線檢測(cè)項(xiàng)目及儀表

5.3.1 注射用水流量

注射用水流量用流量計(jì)監(jiān)測(cè)，如圖18所示。

圖16 常溫儲(chǔ)存及常溫回路分配系統(tǒng)示意圖

圖17 純蒸汽發(fā)生器示意圖

圖18 流量計(jì)示意圖

5.3.2 注射用水壓力

注射用水壓力用壓力表監(jiān)測(cè)，如圖19所示。

圖19 壓力表示意圖

5.3.3 注射用水溫度

注射用水溫度由溫度顯示儀監(jiān)測(cè)，如圖20所示。

圖20 溫度顯示儀示意圖

5.3.4 注射用水電導(dǎo)率

注射用水電導(dǎo)率用電導(dǎo)率顯示儀（圖21）監(jiān)測(cè)。

圖21 電導(dǎo)率顯示儀示意圖

5.3.5 注射用水總有機(jī)碳

注射用水總有機(jī)碳用總有機(jī)碳顯示儀監(jiān)測(cè)，如圖22所示。

圖22 總有機(jī)碳顯示儀示意圖

5.4 熱原的性質(zhì)、去除與檢測(cè)

5.4.1 熱原定義

熱原是微生物產(chǎn)生的內(nèi)毒素，微量即可引起恒溫動(dòng)物體溫升高，它是由磷脂、脂多糖、蛋白質(zhì)組成。

5.4.2 熱原的來(lái)源、性質(zhì)及去除方法

熱原的來(lái)源、性質(zhì)及去除方法，如圖23所示。

5.4.3 熱原的檢查方法

5.4.3.1 家兔法檢查

靈敏度為0.001 μg/mL，試驗(yàn)結(jié)果接近人體真實(shí)情況，操作繁瑣費(fèi)時(shí)。

5.4.3.2 細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法

鱟試劑檢測(cè)或量化由革蘭陰性菌產(chǎn)生的細(xì)菌內(nèi)毒素，比家兔法檢查靈敏10倍，操作簡(jiǎn)單易行，其對(duì)革蘭陰性菌以外的微生物產(chǎn)生的內(nèi)毒素不靈敏，尚不能完全代替家兔法檢查。

鱟及細(xì)菌內(nèi)毒素檢查方法示意如圖24所示。

5.4.3.3 鱟試驗(yàn)法檢測(cè)原理

鱟試驗(yàn)法（圖25）是利用一種低溫海洋動(dòng)物鱟的血液變形細(xì)胞溶解物（簡(jiǎn)稱AC）等微量細(xì)菌內(nèi)毒素產(chǎn)生凝集反應(yīng)，從而檢出微量細(xì)菌內(nèi)毒素的存在，一般認(rèn)為是變形細(xì)胞中的凝固酶原經(jīng)內(nèi)毒素激活轉(zhuǎn)化成具有活性的凝固酶。

在凝固酶的作用下，變形細(xì)胞中的凝固蛋白原轉(zhuǎn)變成凝固蛋白，凝固蛋白相互聚合形成凝膠。

圖23 熱原的來(lái)源、性質(zhì)及除去方法示意圖

圖24 鱟及細(xì)菌內(nèi)毒素檢查方法示意圖

圖25 鱟試驗(yàn)法檢測(cè)原理示意圖

6 結(jié)語(yǔ)

本文通過(guò)對(duì)注射用水的制備工藝、制備設(shè)備、儲(chǔ)存和分配以及質(zhì)量控制等內(nèi)容的介紹，可以看出，隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，所有上述措施都能從根本上保證注射用水的質(zhì)量符合藥典標(biāo)準(zhǔn)，為保證藥品質(zhì)量提供了可靠的保障。

遷址公告

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2015-06-06

李光達(dá)（1966—），男，吉林洮南人，工程師，研究方向：口服液、注射劑的研發(fā)。