孫躍進(jìn)

（山東新華制藥股份有限公司，山東淄博255005）

超濾中泡沫的消除方法探析

孫躍進(jìn)

（山東新華制藥股份有限公司，山東淄博255005）

通過(guò)分析超濾后期產(chǎn)生泡沫的原因，提出了相應(yīng)的解決方案，并在實(shí)際應(yīng)用中得到了驗(yàn)證，有效消除了泡沫，降低了透過(guò)液濃度梯度，提高了超濾效率。

泡沫；濃度梯度；超濾效率；消除

0 引言

從1999年人們就開(kāi)始研究超濾技術(shù)的工業(yè)化應(yīng)用，將超濾應(yīng)用于大輸液和針劑的除熱原、除細(xì)菌內(nèi)毒素，實(shí)現(xiàn)了商業(yè)化生產(chǎn)。超濾比活性碳吸附除熱原更可靠，可重復(fù)使用及驗(yàn)證，避免了活性碳帶來(lái)的潛在污染。

但是，某些藥液在超濾切向流作用下不斷循環(huán)，出現(xiàn)濃縮現(xiàn)象，透過(guò)液濃度又隨著循環(huán)側(cè)的濃度增加而增加，到超濾后期開(kāi)始起沫，導(dǎo)致超濾膜透過(guò)率下降，超濾時(shí)間加長(zhǎng)，甚至?xí)咏鼰o(wú)菌生產(chǎn)時(shí)限。此外，泡沫還會(huì)影響泵的正常工作，并加速泵的磨損。為此，應(yīng)及時(shí)消除超濾循環(huán)中生成的泡沫，保證超濾效率，降低透過(guò)液濃度梯度，提高無(wú)菌生產(chǎn)質(zhì)量。

1 原因分析

對(duì)于藥液超濾來(lái)說(shuō)，在循環(huán)中的一部分藥液和超過(guò)膜截留分子量的物質(zhì)隨切向流回流，一部分藥液從膜透過(guò)。切向回流是為了帶走膜表面的附著沉積物，減少濃差極化，避免膜正向過(guò)壓，防止濾層被壓實(shí)，減少膜表面污染，以保持膜透過(guò)量的穩(wěn)定性。因此，對(duì)藥液澄清來(lái)說(shuō)，切向流循環(huán)是必須要使用的，不能采用死端超濾，以降低截留物透過(guò)膜的風(fēng)險(xiǎn)。然而，對(duì)于有些黏性藥液，不斷通過(guò)切向回流使截留液自然濃縮，增加了循環(huán)液的濃度，水的透過(guò)降低了液體表面張力，透過(guò)液濃度梯度增加，循環(huán)又增加了藥液與空氣接觸的機(jī)會(huì)，當(dāng)氣體進(jìn)入或兩種介質(zhì)共存時(shí)便會(huì)產(chǎn)生泡沫。而泡沫會(huì)影響超濾澄清的進(jìn)行，這在生產(chǎn)過(guò)程中是不希望出現(xiàn)的。

當(dāng)部分泡沫進(jìn)入膜內(nèi)形成氣阻后，又阻礙了藥液的通過(guò)，而且在膜外部也有大部分空間被泡沫占有，使膜透過(guò)率大大降低，超濾時(shí)間大大延長(zhǎng)，給無(wú)菌生產(chǎn)帶來(lái)了風(fēng)險(xiǎn)。

當(dāng)泡沫出現(xiàn)后，為了增強(qiáng)循環(huán)，往往將泵的運(yùn)行頻率從23 Hz提升到40 Hz，但氣阻和濃縮后的結(jié)晶使得泵運(yùn)行效率下降，泵壓升高引起振動(dòng)，導(dǎo)致軸承容易損壞，一般新泵在使用3個(gè)月后就時(shí)常出現(xiàn)轉(zhuǎn)子卡住的現(xiàn)象。

2 解決方法

超濾在培養(yǎng)基的澄清、細(xì)胞收集、病毒分離、濃縮、除溶劑、純化、分離等方面有許多應(yīng)用。但是，在藥液應(yīng)用超濾進(jìn)行除熱原、除細(xì)菌內(nèi)毒素的澄清方面，如何解決藥液的濃縮和泡沫問(wèn)題，還沒(méi)有相關(guān)的經(jīng)驗(yàn)可參考借鑒。

常用的消泡方法有：真空吸泡；超聲波消泡；用稀釋法防止活性劑在濃縮時(shí)出現(xiàn)泡沫；外部離心消泡；加消泡劑；液體表面上方加熱消泡等。

由于制藥工藝和制藥裝備的嚴(yán)格控制，這些方法對(duì)藥品本身和超濾來(lái)說(shuō)不能被使用。

2.1 減少循環(huán)回流量的流程

本文所討論的超濾是對(duì)藥液在除細(xì)菌內(nèi)毒素方面的澄清作用，必須要有切向流，但不希望形成濃縮，避免產(chǎn)生泡沫?；谏鲜鲆?，筆者考慮了多種方法，設(shè)計(jì)了多種流程，如圖1所示。

要想減少藥液濃縮和泡沫，就要減少循環(huán)回流量，盡量讓藥液及時(shí)地透過(guò)超濾膜，這樣就要改變傳統(tǒng)的超濾單循環(huán)回路。

通過(guò)改變并增加循環(huán)回路，增加小循環(huán)連續(xù)超濾提升藥液透過(guò)率，減少截留液回流料罐的循環(huán)，以減少藥液濃縮，避免膜表面濃差極化出現(xiàn)結(jié)晶，減少藥液與空氣接觸的機(jī)會(huì)，回流管也要盡量插到藥液底部，避免帶入空氣過(guò)多產(chǎn)生氣泡，最終保持膜的正常透過(guò)量，降低透過(guò)液濃度梯度，提高超濾效率。

圖1 減少循環(huán)回流量的流程方案

2.2 增加泵出口藥液流量檢測(cè)報(bào)警裝置

通過(guò)增加泵出口藥液流量檢測(cè)報(bào)警裝置，可防止泵打空，防止空氣進(jìn)入超濾組件，保護(hù)膜和泵的正常工作，也可以監(jiān)控膜在運(yùn)行中的流量突變。

2.3 保持膜的完整性

配置膜的完整性在線檢測(cè)裝置和軟件，使得膜完整性檢測(cè)更精確，充分保證了超濾在除熱原、除細(xì)菌內(nèi)毒素方面的可靠性。

3 應(yīng)用實(shí)例

在對(duì)超濾裝置進(jìn)行改造之前，我們與超濾裝置生產(chǎn)廠家的檢驗(yàn)技術(shù)人員一同對(duì)配置的不同藥液分別用卷膜和板膜來(lái)檢驗(yàn)超濾的透過(guò)量、完整性、清洗后膜透過(guò)量的恢復(fù)、活性碳對(duì)透過(guò)量的影響，以及藥液、NaOH、EDTA活性劑對(duì)產(chǎn)生泡沫的作用。

3.1 卷膜實(shí)驗(yàn)

（1）用4 L 0.2 mol的NaOH清洗，再用5～6 L純化水沖洗20～30 min，通過(guò)檢測(cè)pH值查看清洗效果。

（2）超濾前檢測(cè)膜的完整性，放掉浸濕液，穩(wěn)壓16 min，壓力194.7 kPa，擴(kuò)散流從開(kāi)始的1.47 mL/min降低到0.53 mL/min，遠(yuǎn)小于0.2 MPa時(shí)的最大擴(kuò)散流3 mL/min。

（3）超濾藥液，第一批5 000 mL，帶活性碳，檢測(cè)活性碳對(duì)透過(guò)流量衰減的影響。超濾18 min，進(jìn)壓19 psi、回壓16 psi，通過(guò)的液體為57～77 L/（h·m2）。

（4）用5～6 L純化水清洗，膜透過(guò)量恢復(fù)到95.4%。先用4 L 0.1 mol的NaOH清洗20～30 min，入口壓力0.03 MPa，再用純化水沖洗，通過(guò)檢測(cè)pH值查看清洗效果。

（5）超濾清洗完成后檢測(cè)其完整性，擴(kuò)散流從1.1 mL/min，經(jīng)85 s降低到0.9 mL/min。

（6）超濾藥液，第二批1 000 mL，無(wú)活性碳且加內(nèi)毒素125 EU/mL，藥液濃度20%，配藥后用0.65 μm濾芯的過(guò)濾器過(guò)濾。超濾后按藥典方法，用0.25 EU/mL的鱟試劑測(cè)內(nèi)毒素，呈陰性。

（7）第二批藥液超濾后，放掉超濾的藥液，檢測(cè)其完整性，模擬藥液實(shí)際超濾時(shí)可能出現(xiàn)的溶脹及藥液表面應(yīng)力對(duì)內(nèi)毒素的影響情況，進(jìn)行完整性檢測(cè)。擴(kuò)散流從0.9 mL/min，經(jīng)85 s降低到0.8 mL/min。

（8）超濾藥液，第三批只加主藥和溶藥用的NaOH，查看主藥對(duì)超濾透過(guò)量的影響。NaOH對(duì)產(chǎn)生泡沫有積極作用，與前兩批超濾產(chǎn)生泡沫的現(xiàn)象相同。由此可見(jiàn)，沒(méi)有EDTA活性劑也會(huì)產(chǎn)生泡沫。

從實(shí)驗(yàn)得出，藥液本身與空氣或水不同的兩種介質(zhì)接觸都會(huì)產(chǎn)生泡沫。

3.2 板膜實(shí)驗(yàn)

藥液超濾的通量和時(shí)間曲線如圖2所示。由圖2可以看出，在70 min的超濾過(guò)程中（接近生產(chǎn)工藝時(shí)間），透過(guò)液的通量基本恒定，基本維持在36 L/（h·m2），而整個(gè)工藝過(guò)程中TMP膜的透過(guò)壓基本穩(wěn)定，未出現(xiàn)持續(xù)升高，說(shuō)明超濾膜并未堵塞，而實(shí)驗(yàn)后用0.5 mol的NaOH清洗，水通量檢測(cè)恢復(fù)到之前的98.3%，清洗效果較好。

3.3 應(yīng)用結(jié)論

我們利用2010年底車間擴(kuò)產(chǎn)改造的機(jī)會(huì)，采用了自己設(shè)計(jì)的循環(huán)回路，比國(guó)外一般連續(xù)超濾用的供料泵和循環(huán)泵各少用了一個(gè)泵，節(jié)約了資金和能耗，操作更簡(jiǎn)捷、可靠。

在實(shí)施過(guò)程中，我們事先做了3種進(jìn)口膜超濾實(shí)驗(yàn)和驗(yàn)證，比較了不同膜組件對(duì)內(nèi)毒素的截留效率以及透過(guò)量的變化，用鱟試劑檢驗(yàn)內(nèi)毒素截留率和完整性。對(duì)超濾裝置提出了具體詳細(xì)的URS。生產(chǎn)廠家按我們的方案和要求改進(jìn)了超濾裝置，通過(guò)兩年的生產(chǎn)使用，解決了超濾中產(chǎn)生泡沫的問(wèn)題，大大降低了藥液濃度梯度，避免了結(jié)晶出現(xiàn)，超濾時(shí)間從過(guò)去的9 h縮短到3 h，提高了超濾效率和收率，也有效地保證了無(wú)菌針劑的生產(chǎn)質(zhì)量。

4 結(jié)語(yǔ)

由于原廠房高度所限，藥液循環(huán)罐不能制造得更細(xì)高一些，以利消泡。改進(jìn)后的新超濾裝置由于空間所限，沒(méi)有加上過(guò)去所設(shè)計(jì)使用的保護(hù)過(guò)濾器，崗位操作人員在實(shí)際生產(chǎn)中感覺(jué)保留保護(hù)過(guò)濾器會(huì)更好。

該改進(jìn)方法應(yīng)用兩年來(lái)，基本消除了泡沫，使得更多的藥液得以通過(guò)，降低了透過(guò)液的濃度梯度，生產(chǎn)效率大大提高，超濾時(shí)間明顯縮短。兩年可節(jié)省生產(chǎn)動(dòng)力費(fèi)用11.74萬(wàn)元，設(shè)備運(yùn)行穩(wěn)定，生產(chǎn)了104批藥液，節(jié)約原料費(fèi)用67.72萬(wàn)元，節(jié)省由于泡沫使泵損壞的更新費(fèi)用2萬(wàn)多元。

[1]時(shí)鈞，袁權(quán).膜技術(shù)手冊(cè)[M].北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2001.

[2]華耀袓編著.超濾技術(shù)與應(yīng)用[M].北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2004.

2015-08-07

孫躍進(jìn)（1959—），男，山東榮成人，高級(jí)工程師，研究方向：制劑設(shè)備。

圖2 藥液超濾的通量和時(shí)間曲線