安琪兒，劉云章，盧玲，周建峰，譚訓(xùn)剛，李筠

(1 中國(guó)海洋大學(xué)海洋藥物教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，山東 青島 266003; 2 中國(guó)科學(xué)院實(shí)驗(yàn)海洋生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室)

?

·綜述·

IGFBP-4功能及其與腫瘤發(fā)生關(guān)系的研究進(jìn)展

安琪兒1，劉云章1，盧玲1，周建峰1，譚訓(xùn)剛2，李筠1

(1 中國(guó)海洋大學(xué)海洋藥物教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，山東 青島 266003; 2 中國(guó)科學(xué)院實(shí)驗(yàn)海洋生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室)

類胰島素生長(zhǎng)因子(IGF)信號(hào)系統(tǒng)是一種在進(jìn)化上較為保守的信號(hào)通路，其在調(diào)節(jié)胚胎生長(zhǎng)分化、維持成體穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用，并且參與生物體的衰老過程以及多種疾病的發(fā)生。IGF結(jié)合蛋白4(IGFBP-4)是IGF信號(hào)系統(tǒng)的重要組分。IGFBP-4具有運(yùn)輸配體IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ的功能，并且可以調(diào)節(jié)這兩種蛋白的生物功能。無論是在體內(nèi)還是體外，IGFBP-4都能夠抑制IGFs誘導(dǎo)的細(xì)胞生長(zhǎng)。同時(shí)，IGFBP-4也具有不依賴于IGFs的功能。大部分腫瘤細(xì)胞中IGFBP-4表達(dá)水平與正常細(xì)胞中不同，預(yù)示IGFBP-4參與了腫瘤的發(fā)生與發(fā)展過程。本文對(duì)近年來關(guān)于IGFBP-4功能以及其與腫瘤發(fā)生關(guān)系的研究進(jìn)展做一綜述。

類胰島素生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白4；腫瘤；綜述

類胰島素生長(zhǎng)因子(IGF)信號(hào)通路主要包含2種配體蛋白(IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ)、2種受體蛋白(IGF-ⅠR、IGF-ⅡR)以及6種與IGF配體具有高親和力的類胰島素生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白1～6(IGFBP1～6)。也有報(bào)道認(rèn)為IGF信號(hào)系統(tǒng)還包括4種IGFBP相關(guān)蛋白(IGFBP-rP)，它們與IGF的結(jié)合力非常弱，但是與胰島素的結(jié)合力非常強(qiáng)。有研究指出，IGF信號(hào)通路對(duì)于生物體的胚胎生長(zhǎng)、分化以及成體穩(wěn)態(tài)的維持具有重要的調(diào)節(jié)作用[1]。在IGF信號(hào)系統(tǒng)中，IGFs配體是一類與胰島素功能相似、能夠促進(jìn)細(xì)胞有絲分裂的多肽，由兩種同源多肽組成，即IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ。在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，IGF蛋白可以通過內(nèi)分泌、自分泌、旁分泌等方式調(diào)節(jié)細(xì)胞的增值、凋亡、轉(zhuǎn)化與分化。IGF-Ⅰ是腦內(nèi)非常重要的生長(zhǎng)因子[2]；IGFs與腫瘤的發(fā)生與發(fā)展也有密切關(guān)系，研究發(fā)現(xiàn)，在胃癌組織中，IGF-Ⅱ的表達(dá)與腫瘤分化程度和腫瘤的復(fù)發(fā)有關(guān)[3]。

IGFBP-4是IGFBP中最小的一種蛋白，在多種生物體液中均存在。IGFBP-4與IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ均具有較強(qiáng)的親和力，能夠通過與IGFs結(jié)合抑制IGFs的活性。血清中的IGFBP-4主要來源于肝臟，在睪丸、腎臟、胚胎、脊髓及胸腺等器官組織中也有大量IGFBP-4表達(dá)[4]。IGFBP-4在血漿中的含量較低，其表達(dá)量受維生素D及副甲狀腺激素的調(diào)節(jié)，并隨著年齡的增長(zhǎng)而升高[5]。有報(bào)道稱，在某些腫瘤細(xì)胞中，過表達(dá)IGFBP-4對(duì)腫瘤細(xì)胞具有抑制作用，另外也有報(bào)道稱在某些腫瘤細(xì)胞中IGFBP-4的表達(dá)量比正常細(xì)胞要高。本文主要討論IGFBP-4的生理功能及其對(duì)于不同腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的調(diào)節(jié)作用。

1 IGFBP-4的結(jié)構(gòu)與特性

編碼人的IGFBP-4的基因位于第17號(hào)染色體上[6]。IGFBP-4蛋白由237個(gè)氨基酸組成，其中含有20個(gè)半胱氨酸[7]。IGFBP-4包含3個(gè)結(jié)構(gòu)域：N端、C端和中心結(jié)構(gòu)域[8]。N端結(jié)構(gòu)域末端含有與IGFs結(jié)合的區(qū)域，該區(qū)域包含一段由疏水氨基酸組成的多肽。在與IGFs結(jié)合時(shí)，N端的半胱氨酸殘基(Cys9、Cys12)的作用要比C端的Cys17與Cys20更為重要。IGFBP-4的C端不直接與IGFs結(jié)合，但C端缺失時(shí)，IGFBP-4失去結(jié)合IGFs的能力。目前研究表明，IGF-Ⅰ的第7位甘氨酸到第12位天冬氨酸在IGF-Ⅰ與IGFBP-4結(jié)合過程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用[9]。

2 IGFBP-4的調(diào)節(jié)

IGFBP-4的表達(dá)量受多種因素調(diào)節(jié)，如創(chuàng)傷、蛋白質(zhì)水解及熱量攝取等。

2.1創(chuàng)傷與修復(fù)

大腦挫傷會(huì)引起受傷部位及同側(cè)的大腦皮質(zhì)中IGFBP-4的表達(dá)量提高[10]。研究顯示，肝臟部分切除后的12～24 h內(nèi)，血漿中IGFBP-4及其他相關(guān)mRNA的含量會(huì)提高。這說明IGFBP-4通過調(diào)節(jié)IGF參與了肝修復(fù)的過程[11]。

2.2蛋白質(zhì)水解

IGFBP-4是一些蛋白酶的主要底物。蛋白酶能夠?qū)GFBP-4水解為相對(duì)分子質(zhì)量分別為18 000和14 000的兩個(gè)片段，這兩個(gè)片段與IGFs的結(jié)合能力都很弱[12]。妊娠相關(guān)血漿蛋白(PAPP-A)即為一種IGFBP-4蛋白水解酶，它對(duì)于調(diào)節(jié)IGF的生物利用率和細(xì)胞生長(zhǎng)具有重要作用[13]。

2.3熱量攝取

一項(xiàng)針對(duì)大鼠的研究顯示，當(dāng)熱量攝取受到限制時(shí)，胃組織中IGF-Ⅰ和IGFBP-4的mRNA水平顯著提高，說明胃可以通過提高局部IGF-Ⅰ和IGFBPs的表達(dá)來維持IGF的活性[14]。

2.4激素和生長(zhǎng)因子

一些激素和生長(zhǎng)因子會(huì)影響特定器官或組織內(nèi)IGFBP-4的表達(dá)水平，但是不會(huì)在系統(tǒng)水平上對(duì)IGFBP-4的表達(dá)量產(chǎn)生影響。這些激素和生長(zhǎng)因子包括IGF-Ⅰ[15]、IGF-Ⅱ[16]、

雌激素[17]、小鼠白細(xì)胞介素1和白細(xì)胞介素6等[18]。另有文獻(xiàn)報(bào)道稱，IG-FBP-3可以抑制蛋白酶對(duì)于IGFBP-4的水解作用[19]。IGFs與IGFBP-3結(jié)合后融合蛋白會(huì)發(fā)生構(gòu)象改變，從而引起蛋白水解酶的解離。

血漿中IGFBP-4會(huì)受到甲狀旁腺激素的正向調(diào)控。研究顯示，三碘甲狀腺氨酸可以提高大鼠血漿中IGFBP-4的含量[20]。同時(shí)該研究還顯示，視黃酸與甲狀腺激素可協(xié)同促進(jìn)IGFBP-4的表達(dá)。

3 IGFBP-4的生物功能

IGFBP-4主要通過與IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ結(jié)合并調(diào)節(jié)其生物活性來發(fā)揮功能。大量實(shí)驗(yàn)證實(shí)，在腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞中，IGFBP-4都可抑制IGF-Ⅰ刺激引起的DNA合成，但是其對(duì)于IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ的同源蛋白引起的細(xì)胞增殖沒有作用。在血管平滑肌細(xì)胞中，已經(jīng)證實(shí)IGFBP-4對(duì)DNA合成的抑制作用具有劑量依賴性，符合競(jìng)爭(zhēng)性抑制的特征[21]。

在女性妊娠過程中，孕婦血清內(nèi)的IGFBP-4蛋白水解酶隨著妊娠周期增長(zhǎng)會(huì)逐漸增加，從而大量裂解IGFBP-4，使得IGFs變成游離狀態(tài)釋放到血清中，作用于胎兒組織，促進(jìn)胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育。有研究結(jié)果顯示，在鹿茸的再生過程中，IGFBP-4對(duì)于鹿茸細(xì)胞增殖有抑制作用，同時(shí)還有促進(jìn)鹿茸細(xì)胞凋亡的功能[22]。轉(zhuǎn)基因小鼠中，過表達(dá)IGFBP-4會(huì)使富含平滑肌的器官質(zhì)量減小，如膀胱、腸、主動(dòng)脈、子宮、胃等器官，但是不影響體質(zhì)量，說明在體內(nèi)，IGFBP-4可以拮抗IGF-Ⅰ對(duì)于平滑肌的作用[23]。IGFBP-4對(duì)于局部組織和全身具有不同的作用。在小鼠右側(cè)頂骨組織局部注射IGF-Ⅰ，可以顯著增加骨提取物中堿性磷酸酶的活性(骨形成標(biāo)志物)，該活性可以被等摩爾劑量的完整結(jié)構(gòu)的IGFBP-4所抑制，而IGFBP-4片段(與IGF的親和力低50～100倍)則沒有該抑制作用，即局部組織中的IGFBP-4可以通過抑制IGF-Ⅰ來影響骨骼形成。通過對(duì)小鼠進(jìn)行皮下注射完整結(jié)構(gòu)的IGFBP-4研究其全身性作用，顯示該蛋白可以顯著上調(diào)血清和骨骼提取物中骨形成標(biāo)志物(堿性磷酸酶和骨鈣素)的量，促進(jìn)骨骼的形成[24]。

另外，IGFBP-4也有不依賴于IGFs的功能。一項(xiàng)研究顯示，使用促性腺激素和IGF-Ⅰ受體抑制劑(αIR3)促進(jìn)卵巢顆粒細(xì)胞成熟時(shí)，盡管內(nèi)源IGF-Ⅰ已經(jīng)失去活性，IGFBP-4對(duì)于卵巢顆粒細(xì)胞的成熟仍然具有抑制作用[25]。這說明IGFBP-4具有不依賴于IGF的活性。

4 IGFBP-4與腫瘤的關(guān)系

對(duì)于大部分腫瘤來說，IGFBP-4是一種腫瘤抑制因子，它能夠下調(diào)一系列在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用的基因的活性[26]。

在非小細(xì)胞肺癌中，IGFBP-4蛋白的表達(dá)量大幅減少，而IGFs的表達(dá)量則明顯升高。進(jìn)一步研究顯示，IGFs表達(dá)量的提高并沒有影響IGFBP-4 mRNA表達(dá)水平。因此，在非小細(xì)胞肺癌中，IGFBP-4蛋白表達(dá)量的下降與IGFs促進(jìn)IGFBP-4水解作用有關(guān)，IGFBP-4水解導(dǎo)致與IGFBP-4結(jié)合的IGFs被釋放出來，使IGFs含量增加。研究還顯示，早期生長(zhǎng)反應(yīng)蛋白1(EGR-1)可以通過結(jié)合在IGFBP-4啟動(dòng)子區(qū)域而促進(jìn)IGFBP-4的表達(dá)，抑制IGF依賴性的促生長(zhǎng)作用。但是在體外培養(yǎng)的肺癌細(xì)胞中，該作用被沉默了。對(duì)肺腺癌的臨床病理研究顯示，IGFBP-4啟動(dòng)子上的EGR-1結(jié)合位點(diǎn)發(fā)生了甲基化，從而導(dǎo)致了IGFBP-4基因的沉默，并且肺腺癌細(xì)胞的惡性程度越高，其IGFBP-4的EGR-1結(jié)合位點(diǎn)甲基化程度也越高。由此可見，IGFBP-4的沉默與肺腺癌的發(fā)生密切相關(guān)[27]。骨巨細(xì)胞瘤由3種細(xì)胞組成，包括多核細(xì)胞、單核細(xì)胞、腫瘤成纖維樣基質(zhì)細(xì)胞(GCTSC)。其中GCTSC是由間充質(zhì)干細(xì)胞(MSC)惡性轉(zhuǎn)變而來的。在骨巨細(xì)胞瘤細(xì)胞中，IGFBP-4啟動(dòng)子具有高度甲基化的特征，其甲基化程度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于MSC內(nèi)的IGFBP-4。研究認(rèn)為，正是由于IGFBP-4啟動(dòng)子的甲基化帶來的基因沉默導(dǎo)致了IGFBP-4抑制細(xì)胞增殖功能的喪失，這一現(xiàn)象又成了MSC惡性轉(zhuǎn)化的誘因之一[28]。

IGFBP-4與激素受體的相互作用是其參與乳癌形成的方式之一。但是，目前尚未完全弄清楚IGFBP-4與激素受體的作用和乳癌發(fā)生之間的關(guān)系。在乳癌細(xì)胞(MCF-7)中，無論是過表達(dá)IGFBP-4還是添加外源IGFBP-4蛋白，都會(huì)降低雌二醇(E2)對(duì)雌激素受體α(ERα)的轉(zhuǎn)錄激活作用。同時(shí)也會(huì)降低E2對(duì)蛋白激酶B、糖原合成酶激酶3α/β和ERα磷酸化誘導(dǎo)作用。敲降IGF-ⅠR后，IGFBP-4以上生理功能不受影響，說明上述過程不需要IGF與受體IGF-ⅠR的參與[29]。一項(xiàng)針對(duì)80份乳癌樣品的研究顯示，在增殖活躍的腫瘤細(xì)胞中，IGFBP-4的表達(dá)量相對(duì)較低。但是，另有一些實(shí)驗(yàn)顯示，乳癌細(xì)胞中的IGFBP-4水平與雌激素受體無關(guān)。因此，IGFBP-4與激素受體的關(guān)系以及這種關(guān)系在乳癌發(fā)生中的作用尚需要進(jìn)一步的研究。

在上述幾項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，IGFBP-4被認(rèn)為是腫瘤發(fā)生的抑制劑。但是，另有報(bào)道表明，在某些腫瘤中IGFBP-4是致癌基因。體內(nèi)體外實(shí)驗(yàn)均證實(shí)，在腎癌細(xì)胞中IGFBP-4是一種促進(jìn)腫瘤形成的因子[30]。在腎細(xì)胞癌中，IGFBP-4能夠促進(jìn)細(xì)胞的生長(zhǎng)、侵入和遷移。上述研究結(jié)果提示IGFBP-4與轉(zhuǎn)移的腎細(xì)胞癌的惡化有關(guān)。

有證據(jù)顯示，IGFBP-4可促進(jìn)彌漫型星形細(xì)胞瘤向高度惡性的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)轉(zhuǎn)化[31]?；顧z樣品中，GBM的IGFBP-4基因表達(dá)量明顯高于對(duì)照腦組織，相比于正常的腦組織，在GBM中，IGFBP-4的表達(dá)量上調(diào)了85%。體外實(shí)驗(yàn)表明，在膠質(zhì)瘤細(xì)胞U343中過量表達(dá)IGFBP-4會(huì)導(dǎo)致與腫瘤生長(zhǎng)、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化、侵襲相關(guān)的因子上調(diào)，上皮細(xì)胞鈣黏蛋白下調(diào)，細(xì)胞表現(xiàn)為增殖、遷移和侵襲。以上實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象說明，在星形細(xì)胞瘤中，IGFBP-4是一種促腫瘤發(fā)生的基因[31]。

5 總結(jié)與展望

IGFBP-4是IGF信號(hào)通路的一種重要的細(xì)胞抑制因子，它的功能主要是通過與IGFs結(jié)合實(shí)現(xiàn)的。在許多組織中，IGFBP-4的表達(dá)水平受到IGFBP蛋白水解酶、營(yíng)養(yǎng)、某些生長(zhǎng)因子及激素等的調(diào)節(jié)。已經(jīng)有許多體內(nèi)體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，IGFBP-4具有抑制腫瘤的作用。但是，仍然還有幾個(gè)重要的問題亟待解決：①已知在多種腫瘤細(xì)胞中IGFBP-4的表達(dá)量有所下降，那么腫瘤的發(fā)生與IGFBP-4表達(dá)水平的改變這兩者之間到底何者是因何者是果？②IGFBP-4促進(jìn)某些腫瘤生成的機(jī)制如何？

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(本文編輯 厲建強(qiáng))

2015-02-25；

2015-08-14

國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃(“973”計(jì)劃)項(xiàng)目(2011CB943800-G)”

安琪兒(1987-)，女，碩士研究生。

李筠(1967-)，女，博士，教授，碩士生導(dǎo)師。

R730.26

A

1008-0341(2015)06-0746-04