陳曉華，李武平，劉冰，孫莉莉，王毓，張曉娜

（1.第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院 疾病預(yù)防控制科，陜西 西安710032；2.第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科監(jiān)護(hù)室；3.第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院 神經(jīng)外科監(jiān)護(hù)室）

泌尿系統(tǒng)感染（urinary tract infection，UTI）即尿路感染，是指尿路受到病原微生物侵襲而導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)［1］，是住院患者常見的感染［2］。國(guó)外文獻(xiàn)［3－4］報(bào)道，尿路感染約占醫(yī)院感染的40%，位居第一。全美醫(yī)院門診調(diào)查［1，5］顯示，1997－2007年門診尿路感染就診人數(shù)由700萬上升至1050萬，急診科則從100萬上升至約224萬。國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)［6］報(bào)道，尿路感染占院內(nèi)感染的20.8%～31.7%，僅次于呼吸道感染。近年來，大量學(xué)者對(duì)泌尿系統(tǒng)感染的高發(fā)因素、常見致病微生物及其防治措施進(jìn)行了研究，現(xiàn)就相關(guān)研究進(jìn)展綜述如下。

1 高發(fā)因素

1.1 性別 尿路感染是女性最常見的并發(fā)癥之一，尤其是絕經(jīng)后婦女［7］。超過50%的女性一生中至少患過一次尿路感染，而25%患有復(fù)發(fā)性尿路感染［1］。女性高發(fā)尿路感染，除因尿道解剖結(jié)構(gòu)特殊外，絕經(jīng)前多與頻繁性交、口服避孕藥、使用避孕環(huán)等行為習(xí)慣有關(guān)，這些因素會(huì)增加大腸桿菌在陰道和尿道的定植概率［8］；絕經(jīng)后除與高殘余尿量、尿路感染史及陰道正常菌群減少有關(guān)外，還可能與雌激素減少有關(guān)。雌激素可促進(jìn)陰道上皮細(xì)胞乳酸菌增殖，降低pH值，并避免泌尿系統(tǒng)主要致病菌——腸桿菌在陰道定植。女性在絕經(jīng)期時(shí)，雌激素分泌明顯減少，陰道環(huán)境改變，原有保護(hù)機(jī)制削弱，增加罹患尿路感染的風(fēng)險(xiǎn)。Raz［7］通過隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)證明，陰道雌激素治療對(duì)絕經(jīng)后尿路感染有顯著的療效?？梢?，雌激素缺乏與尿路感染存在一定的關(guān)聯(lián)［7－10］。妊娠期則由于擴(kuò)大子宮的機(jī)械壓迫，使泌尿系統(tǒng)發(fā)生特殊的解剖和生理變化，約90%的孕婦會(huì)發(fā)生腎盂和輸尿管擴(kuò)張、膀胱向前向上異位，從6～8周開始，22～24周達(dá)到高峰，持續(xù)至分娩。隨著腎盂和輸尿管的擴(kuò)張，膀胱容量增加，膀胱張力下降，輸尿管張力降低；同時(shí)由于孕酮的作用，引起平滑肌松弛、輸尿管蠕動(dòng)減少，最終導(dǎo)致尿潴留和膀胱輸尿管反流。此外，70%孕婦會(huì)發(fā)生糖尿，促進(jìn)尿液中細(xì)菌生長(zhǎng)。這些因素均有助于尿路感染的發(fā)展［11］。據(jù)文獻(xiàn)［12］報(bào)道，2%～10%的孕婦會(huì)發(fā)生無癥狀性菌尿。

1.2 年齡

1.2.1 低齡 尿路感染在兒童中較常見［13］，8%的女童和2%的男童在7歲前至少會(huì)經(jīng)歷一次尿路感染，80%致病菌是大腸桿菌［14－15］。兒童高發(fā)尿路感染與自身發(fā)育特點(diǎn)有關(guān)，兒童免疫系統(tǒng)發(fā)育不完善，抵抗力差，輸尿管長(zhǎng)而彎曲，管壁彈力纖維發(fā)育不完善，易致尿液引流不暢，細(xì)菌定植、感染的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)增加；也與先天畸形及尿路梗阻導(dǎo)致的尿液引流不暢、腎 臟 積 水 有 關(guān)［16］；膀 胱 輸 尿 管 反 流 （vesicoureteral reflux，VUR）也是易感因素之一，可導(dǎo)致細(xì)菌逆行進(jìn)入腎臟，誘發(fā)腎盂腎炎或形成腎瘢痕。美國(guó)一項(xiàng)調(diào)查研究［16－17］指出，初發(fā)尿路感染的兒童約25%患有VUR，2.5%為高度（IV或V級(jí)）VUR。

1.2.2 高齡 尿路感染是老年人發(fā)生醫(yī)院感染的第一或第二位要因［18］，老年女性發(fā)生尿路感染是年輕女性的4倍［19］。誘發(fā)因素包括老年癡呆癥和腦血管意外導(dǎo)致的個(gè)人衛(wèi)生不能自理；泌尿生殖道功能性和器質(zhì)性變化，大小便失禁；老年人免疫功能缺陷，且激素分泌發(fā)生變化、營(yíng)養(yǎng)不良和糖尿病等［20］。輕者無臨床癥狀，重者可出現(xiàn)敗血癥甚至死亡［21］。

1.3 基礎(chǔ)疾病

1.3.1 糖尿病 美國(guó)有報(bào)道［22］稱，2006－2011年期間，近200萬尿路感染患者中10%患有糖尿病。國(guó)內(nèi)相關(guān)數(shù)據(jù)［23］也顯示，糖尿病相關(guān)并發(fā)癥中尿路感染發(fā)生率為7.5%，居各類感染首位。美國(guó)一項(xiàng)研究［24］發(fā)現(xiàn)，常年患糖尿病者發(fā)生尿路感染的風(fēng)險(xiǎn)是非糖尿病者的2倍甚至更多，新發(fā)糖尿病者1年內(nèi)尿路感染率比非糖尿病者高50%?？梢?，糖尿病會(huì)使尿路感染的風(fēng)險(xiǎn)加倍，但具體機(jī)制還不是很明確，可能與以下因素有關(guān)：蛋白質(zhì)合成降低，分解代謝加速，抵抗力降低；中性粒細(xì)胞趨化、吞噬及殺菌能力差；腎小血管功能減退，周圍組織血流速度減慢，組織灌注不足致缺氧，使厭氧菌易繁殖生長(zhǎng)；高血糖、糖尿?yàn)榧?xì)菌生長(zhǎng)創(chuàng)造了良好的條件［25－26］。

1.3.2 其他疾病 脊髓損傷、多發(fā)性硬化癥、艾滋病、腎移植術(shù)后等也屬于尿路感染的高發(fā)因素。脊髓損傷患者的尿路感染發(fā)病率較高，易感因素包括因自主神經(jīng)反射異常導(dǎo)致的膀胱過度膨脹、尿路梗阻、排尿困難及尿路結(jié)石等；多發(fā)性硬化癥患者的尿路感染發(fā)生率為90%，多與神經(jīng)系統(tǒng)疾病進(jìn)展有關(guān)；艾滋病患者中HIV血清陽性者、CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)較低者更易發(fā)生尿路感染；腎移植術(shù)后患者常見尿路感染，發(fā)病率約占53%，其中50%以上為無癥狀性菌尿，誘發(fā)因素包括VUR、輸尿管膀胱交界處狹窄以及過度免疫抑制引起的免疫力低下等［1，27］。

1.4 留置尿管 尿路感染70%～80%來源于留置導(dǎo)尿管，即導(dǎo)管相關(guān)性尿路感染（catheter associated urinary tract infections，CAUTI）。美國(guó)國(guó)家醫(yī)療保健網(wǎng)（National Healthcare Safety Network，NHSN）2011年監(jiān)測(cè)報(bào)告顯示，成人重癥監(jiān)護(hù)病房中45%～79%的患者留置尿管［24，28］。導(dǎo)尿管插入膀胱時(shí)會(huì)增加微生物入侵機(jī)會(huì)，這些微生物多來自糞便、尿道周圍、醫(yī)務(wù)人員雙手或由尿袋逆行而上，它們分泌胞外黏多糖物質(zhì)并將自身包裹，黏附于宿主蛋白質(zhì)，進(jìn)而沿導(dǎo)管表面逐漸形成生物被膜，且導(dǎo)管內(nèi)外表面都會(huì)涉及。在生物膜內(nèi)生長(zhǎng)的微生物，可逃避抗生素和宿主的攻擊、防御，損傷宿主細(xì)胞。如不更換導(dǎo)尿管，生物被膜將逐漸發(fā)展成熟并不斷變化，以3%～7%的速度獲得新的微生物感染，微生物菌尿就會(huì)成為常態(tài)［29－31］。除此以外，導(dǎo)尿管發(fā)生堵塞也是引起尿路感染的重要原因之一［32］。

2 常見致病微生物

2.1 大腸桿菌 尿路感染最常見的病原菌為大腸桿菌［33］，約占70%～95%［8］。大腸桿菌具有絲狀表面黏附的細(xì)胞器，稱為菌毛。菌毛可促進(jìn)細(xì)菌附著于膀胱上皮細(xì)胞表面［34］，激活特定受體依賴的跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，并刺激上皮細(xì)胞分泌細(xì)胞因子和表達(dá)受體，吸引炎性細(xì)胞聚集并穿過黏膜，從而引起炎癥反應(yīng)［35］。

2.2 奇異變形桿菌 奇異變形桿菌在短期導(dǎo)尿患者中不太常見，是長(zhǎng)期留置尿管患者獨(dú)有的致病微生物。收集長(zhǎng)期留置尿管患者的尿液標(biāo)本，40%可分離出奇異變形桿菌［29］。其發(fā)病機(jī)制類似于大腸桿菌，通過菌毛介導(dǎo)黏附并定植于尿路黏膜［36］，分泌能促進(jìn)結(jié)晶生物膜形成的脲素酶，其水解尿素能力是其他微生物的幾倍［29］。

2.3 真菌 真菌性尿路感染在國(guó)外社區(qū)少見，院內(nèi)感染較普遍，占10%～30%［37］。一般無癥狀，多由念珠菌導(dǎo)致，其他真菌有酵母菌和霉菌等［38］。念珠菌尿路感染多見于留置尿管患者，通常發(fā)生于菌尿和抗生素治療后［39］，白色念珠菌最常見，其次為光滑念珠菌、熱帶念珠菌和克柔念珠菌［40］。Kim等［39］經(jīng)過為期1年的現(xiàn)況調(diào)查發(fā)現(xiàn)，留置尿管第2、3周時(shí)發(fā)生真菌性尿路感染的概率最大，分別為23.7%和29.0%；第4、6周次之，均為18.3%；第1周概率最小，為3.2%。而國(guó)內(nèi)真菌性尿路感染的比例正在逐年上升。楊靜等［41］研究發(fā)現(xiàn)，2005－2010年某院泌尿系統(tǒng)真菌檢出構(gòu)成比由5.4%上升至25.0%；蔣偉等［42］研究也顯示，2006－2010年可疑泌尿系統(tǒng)感染的住院患者中真菌性尿路感染的構(gòu)成比由13.4%增長(zhǎng)至23.7%；主要致病菌仍為白色念珠菌［41－42］。這種現(xiàn)象除與患者機(jī)體免疫力低下、病情危重、基礎(chǔ)疾病及長(zhǎng)期留置導(dǎo)尿有關(guān)外，還可能與糖皮質(zhì)激素、強(qiáng)力抗菌藥物的不合理應(yīng)用有關(guān)［43］。

2.4 其他致病菌 包括其他腸桿菌和腸球菌、凝固酶陰性葡萄球菌、銅綠假單胞菌及非發(fā)酵菌等［44］。

3 尿路感染的預(yù)防

3.1 改變生活方式 即養(yǎng)成良好的個(gè)人衛(wèi)生及行為習(xí)慣，尤其是女性。有研究［45］指出，應(yīng)為婦女提供避孕的替代形式；趙琪珩等［46］發(fā)現(xiàn)，生理性膀胱沖洗（飲水）對(duì)預(yù)防尿路感染有重要意義，應(yīng)鼓勵(lì)患者多飲水，凡能正常進(jìn)食水的患者，每天飲水＞2000ml，保持尿量＞2000ml。

3.2 預(yù)防CAUTI 明確適應(yīng)證［47］，盡量避免留置尿管，尤其是尿路感染高危人群［48］；必要時(shí)可采取替代方法，如間歇性導(dǎo)尿、使用恥骨上導(dǎo)管或尿道支架、避孕套代替導(dǎo)管等［49］；還可使用膀胱超聲掃描儀監(jiān)測(cè)膀胱容積，減少不必要的置管［33］。同時(shí)，盡量縮短尿管留置時(shí)間，不再需要導(dǎo)尿管時(shí)應(yīng)及時(shí)拔除［29］。手術(shù)患者術(shù)后應(yīng)盡早拔除尿管，最好在24h內(nèi)，除非有繼續(xù)使用的必要［47］。國(guó)外從2008年開始大幅增加電子提醒系統(tǒng)（reminder systems）的使用［50］。美國(guó)一項(xiàng) Meta分析［51］指出，使用電子提醒系統(tǒng)可有效縮短導(dǎo)尿管留置時(shí)間，使CAUTI下降52%。此外，還應(yīng)適當(dāng)選擇導(dǎo)尿管，硅膠材質(zhì)比乳膠材質(zhì)性能更好［52］。抗菌或銀合金涂層導(dǎo)尿管可減少或延遲短期留置導(dǎo)尿患者菌尿的發(fā)生，但對(duì)長(zhǎng)期留置導(dǎo)尿患者是否有預(yù)防作用還需要進(jìn)一步論證［33］。

3.3 膀胱沖洗 國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)［29，53－54］報(bào)道，膀胱沖洗對(duì)尿路感染沒有預(yù)防作用，反而會(huì)導(dǎo)致膀胱壁機(jī)械性損傷，膀胱表面黏膜受損，并使導(dǎo)尿管管腔中尿液逆流入膀胱，增加外源性感染的機(jī)會(huì)，因此不推薦對(duì)留置導(dǎo)尿患者常規(guī)進(jìn)行預(yù)防性膀胱沖洗。

3.4 健康教育 國(guó)外調(diào)查研究［50］顯示，60%的醫(yī)院會(huì)為患者和家屬提供相應(yīng)的健康教育指導(dǎo)，內(nèi)容包括留置導(dǎo)尿管護(hù)理方法、尿路感染癥狀和體征的判斷方法、出院指導(dǎo)等。有學(xué)者［55］通過對(duì)患者進(jìn)行自我管理干預(yù)，即鼓勵(lì)患者填寫排尿日記、學(xué)習(xí)相關(guān)知識(shí)手冊(cè)和護(hù)士進(jìn)行家庭訪問，提高了患者的自我護(hù)理能力，最終達(dá)到預(yù)防尿路感染的目的。國(guó)內(nèi)也有大量關(guān)于留置導(dǎo)尿患者健康教育的研究［56－57］，但實(shí)際應(yīng)用仍相對(duì)欠缺。有研究［52］顯示，居家老年留置導(dǎo)尿患者家庭護(hù)理現(xiàn)狀不容樂觀，尿管使用材料、更換時(shí)間、尿道口護(hù)理等環(huán)節(jié)往往帶有盲目性和隨意性，100%患者發(fā)生尿路感染，49.5%有尿路刺激征。因此，國(guó)內(nèi)應(yīng)加強(qiáng)這類患者的出院健康教育，大力發(fā)展社區(qū)護(hù)理服務(wù)。

3.5 預(yù)防復(fù)發(fā)性尿路感染 連續(xù)預(yù)防性應(yīng)用抗生素已被推薦為預(yù)防尿路感染反復(fù)發(fā)作的方法［8］。英格蘭公共衛(wèi)生機(jī)構(gòu)［58］推薦使用低劑量的抗生素預(yù)防夜間尿路感染癥狀的頻繁復(fù)發(fā)。甲氧芐氨嘧啶和呋喃妥因是常用的預(yù)防性抗菌藥物，前者通過抑制細(xì)菌（尤其是大腸桿菌）生長(zhǎng)實(shí)現(xiàn)預(yù)防作用，后者則通過干擾細(xì)菌代謝和抑制細(xì)菌附著而產(chǎn)生作用［8］。缺點(diǎn)是會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng)，最常見的有惡心和念珠菌感染，即使低劑量，長(zhǎng)期應(yīng)用后依然會(huì)產(chǎn)生并發(fā)癥［8］。因此，應(yīng)謹(jǐn)慎選擇連續(xù)預(yù)防性抗生素治療，用藥期間定時(shí)對(duì)患者身體狀況進(jìn)行監(jiān)測(cè)。有報(bào)道［8］稱，使用雌激素、蔓越莓產(chǎn)品、抗壞血酸維生素C、甘露糖、乳酸菌和疫苗等也可預(yù)防復(fù)發(fā)性尿路感染，但有些方法仍存在爭(zhēng)議或缺乏進(jìn)一步基礎(chǔ)研究和臨床試驗(yàn)的證實(shí)。

4 尿路感染的治療

4.1 抗生素治療 臺(tái)灣傳染病學(xué)會(huì)（Infectious Diseases Society of Taiwan，IDST）2000年發(fā)布的尿路感染抗菌治療指南指出，院內(nèi)或?qū)Ч芟嚓P(guān)性尿路感染的首選藥物是第三代和第四代頭孢菌素、氨基糖苷類抗生素藥物，替代藥物有亞胺培南或美羅培南［59］。歐洲泌尿?qū)W協(xié)會(huì)（European Association of Urology，EAU）2009年泌尿系統(tǒng)感染指南表明，治療方法應(yīng)取決于疾病嚴(yán)重程度。經(jīng)驗(yàn)性治療推薦方案為氟喹諾酮（左氧氟沙星或環(huán)丙沙星）、氨基青霉素聯(lián)合β內(nèi)酰胺酶抑制劑、第二或第三代頭孢菌素或氨基糖苷類。治療時(shí)間通常為7～14d，也可延長(zhǎng)至21d，推薦治療結(jié)束后5～9d及4～6周做尿細(xì)菌培養(yǎng)［60］。美國(guó)傳染病學(xué)會(huì)（Infectious Diseases Society of America，IDSA）2010年治療指南推薦，對(duì)可疑泌尿系統(tǒng)感染者，治療前應(yīng)采集尿培養(yǎng)標(biāo)本，以避免廣譜病原體耐藥性的增加。對(duì)于癥狀可迅速緩解的患者，應(yīng)給予7d的抗生素治療；而對(duì)于有延遲反應(yīng)者，則延長(zhǎng)至14d［33］。國(guó)內(nèi)2012年《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》指出，應(yīng)根據(jù)臨床微生物標(biāo)本檢測(cè)結(jié)果合理選用抗菌藥物［61］。

盡管眾多指南對(duì)抗生素的使用進(jìn)行了較為詳細(xì)和嚴(yán)格的規(guī)定，但抗菌藥物濫用的情況卻依舊十分常見。2011年，一項(xiàng)關(guān)于抗生素治療尿路感染的流行病學(xué)調(diào)查［62］顯示，亞太地區(qū)細(xì)菌對(duì)氨芐青霉素、頭孢菌素、氟喹諾酮類藥物和三甲氧芐氨嘧啶－磺胺甲異惡唑（TMP－SMX）的耐藥性有增長(zhǎng)趨勢(shì)，且產(chǎn)超廣譜β－內(nèi)酰胺酶（extended－spectrumβ－lactamases，ESBL）大腸桿菌和肺炎克雷伯菌等耐藥菌株越來越多。同年，瑞士一項(xiàng)回顧性研究［63］也發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)ESBL大腸桿菌比例在社區(qū)獲得性尿路感染中逐漸增多，且這種菌株對(duì)β－內(nèi)酰胺類、喹諾酮類、磺胺甲惡唑和甲氧芐啶類抗生素均有較高的耐藥性。由此可見，使用抗生素治療尿路感染的現(xiàn)狀并不樂觀，若產(chǎn)生多重耐藥菌或真菌，會(huì)對(duì)治療造成進(jìn)一步的困難。

4.2 抗真菌治療 真菌尿路感染多使用兩性霉素B（amphotericin B，AMB）聯(lián)合或不聯(lián)合氟胞嘧啶（或氟康唑）系統(tǒng)治療，采用這種全身治療的原因是管腔中的真菌聚集后往往會(huì)導(dǎo)致播散性念珠菌病或深層實(shí)質(zhì)感染。有文獻(xiàn)［64］報(bào)道，可在膀胱局部以生理鹽水、AMB或氟康唑進(jìn)行間歇或連續(xù)性沖洗。Tuon等［65］指出，使用兩性霉素B進(jìn)行膀胱沖洗可有效清除念珠菌，持續(xù)性沖洗比間歇性效果更好。具體機(jī)制除藥物抗菌作用外，還可能與膀胱沖洗的方式有關(guān)。盡管膀胱沖洗不被提倡用于尿路感染的預(yù)防，但對(duì)于已經(jīng)發(fā)生尿路感染的患者而言，膀胱底部、內(nèi)壁已被大量沉渣、結(jié)晶以及生物被膜等異物覆蓋，沖洗對(duì)內(nèi)壁黏膜的損害微乎其微，反而可能對(duì)異物具有沖刷引流作用，從而有利于尿路感染的治療。因此，可以考慮將膀胱沖洗作為治療尿路感染的又一途徑。

4.3 其他治療方法 生物活性治療產(chǎn)品（live biotherapeutics products，LBPs），如疫苗、益生菌、無癥狀菌尿（asymptomatic bacteriuria，ASB）中分離出的大腸桿菌菌株等，提供了解決抗生素耐藥性的潛在方法。美國(guó)一項(xiàng)研究［66］將ASB大腸桿菌作為L(zhǎng)BPs，比較其與環(huán)丙沙星對(duì)小鼠感染模型的治療效果。結(jié)果表明，ASB大腸桿菌比環(huán)丙沙星具有更好的抗感染活性和鎮(zhèn)痛效果，但具體機(jī)制尚不清楚。

5 小結(jié)

綜上所述，泌尿系統(tǒng)感染的高發(fā)因素較多，近年來主要致病微生物種類發(fā)生變化，真菌所占比例逐年上升。目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)泌尿系統(tǒng)感染的預(yù)防研究比較全面，包括預(yù)防CAUTI、加強(qiáng)健康教育等；而在治療方面仍以使用抗生素為主。長(zhǎng)期使用抗生素存在較多弊端，因此，對(duì)泌尿系統(tǒng)感染治療方法的研究還需要進(jìn)一步深入。如對(duì)嚴(yán)重、反復(fù)發(fā)作、久治不愈的泌尿系統(tǒng)感染是否進(jìn)行膀胱沖洗以及具體的沖洗方式、沖洗溶液、沖洗頻率等可進(jìn)行科學(xué)探討，以便為尿路感染的非藥物治療方法提供依據(jù)。

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