曹龍飛 綜述 李功迎 審校

（濟寧醫(yī)學院2012級研究生，山東 濟寧272067）

抑郁障礙的發(fā)病率、復發(fā)率、自殺發(fā)生率非常高，是目前全球所面臨的重大公共衛(wèi)生問題之一，世界衛(wèi)生組織預計2030年，抑郁癥將成為世界最大負擔疾病。我國目前抑郁癥患病率3%～5%，占疾病總負擔的第2位，患者與家屬遭受極大的精神痛苦及經(jīng)濟負擔。在抑郁癥患者中，有15%～20%的患者對藥物治療表現(xiàn)出抵抗性，經(jīng)歷多種抗抑郁藥治療而收效甚微，也稱之為難治性抑郁患者［1］。無抽搐電休克治療（modified electroconvulsive therapy，MECT，以下簡稱ECT）是治療難治性抑郁癥的首選辦法。電休克抗抑郁機制尚未完全闡明，多數(shù)學者認為電休克抗抑郁療效機制與腦損害、遺忘、腦神經(jīng)遞質及神經(jīng)發(fā)生有關。本文就近幾年有關電休克抗抑郁機制的研究進展作一綜述。

1 腦損害機制

ECT問世沒多久，關于其療效機制的研究就已經(jīng)開始了，一開始有很多學者提出ECT是通過對患者的大腦造成損害而發(fā)揮療效［2－3］。1941年，將ECT從歐洲引入美國的Walter Freeman在他的一篇名為《大腦損害療法》的文章中就寫到“大腦損害的越厲害，精神癥狀就越可能消失……也許精神病患者可以通過手術的方式切除部分腦組織來使其思維更清晰”，這個觀點在當時被很多學者接受，并且當時從接受ECT治療后死亡病人的尸檢報告中找到了大腦損害的證據(jù)，包括神經(jīng)元細胞的壞死。Allen認為在電休克治療過程中對大腦的損害有時是可逆的，但大多數(shù)是不可逆的。但是，到了20世紀末，這種觀點無論是在接受ECT治療的患者的腦成像上，還是在多次經(jīng)過ECT治療患者死亡后的尸檢報告中都沒有找到充分的證據(jù)。Devanand在腦結構成像、ECT治療過的病人的尸檢、動物電休克癲癇發(fā)作（ECS）實驗以及血腦屏障破壞實驗等方面，詳細研究了ECT對大腦的影響，最后得出的結論是ECT不會對大腦結構造成損害［4］。Scalia對一個92歲高齡，在22a的時間里接受過91次ECT治療的抑郁癥患者進行詳細研究，包括她的服藥歷史并采取尸檢方式檢查了海馬體的總形態(tài)、海馬細胞結構和神經(jīng)病理學的改變，發(fā)現(xiàn)沒有病理性的改變可以歸因于ECT［5］。最后得出結論：ECT治療是安全的。Lippman在他個案報道里也提到：一個89歲的女性病人在她26a的雙相障礙疾病史中，共接受了超過1250次有記錄的ECT治療，還有800次未經(jīng)證實的ECT治療，在她死亡后的腦解剖中發(fā)現(xiàn)，她的腦結構的改變無論從宏觀結構上，還是從顯微鏡下，ECT還沒有年齡因素對她的大腦所造成的影響大［6］。

因此，ECT對大腦造成的損害，不是ECT產(chǎn)生療效的主要機制。

2 安慰劑效應

不論是在臨床實踐中還是在臨床試驗中，安慰劑效應的存在是一種事實，例如同樣的藥物，由專家、名醫(yī)開出的效果會更好，這就是一種安慰劑效應。安慰劑通過心理暗示作用影響病人的心理狀態(tài)，進而影響機體的生理功能，從而起到積極的治療作用。在ECT治療中，安慰劑效應也應該是存在的，但是Hrobjartsson在對130例安慰劑實驗（安慰劑包括藥物性的，例如一個藥片；物理性的，例如一種操作；心理性的，例如談話）的系統(tǒng)回顧性研究后，得出結論：安慰劑的作用非常有限，除非是萬不得已，否則沒有必要將其作為一種治療方式［7］。

因此，安慰劑效應有一定的效果，但是不能完全解釋ECT的強大療效，例如沒有求治欲望的不合作的病人，或是喪失希望的重度抑郁的病人，安慰劑效應幾乎是不存在的，但ECT對這種病人確實有療效。

3 心理學機制

精神分析理論認為，抑郁癥是內向性的憤怒（inward－turned anger）導致的，而 ECT 對身體造成了懲罰，消緩了這一憤怒，從而發(fā)揮了療效。但是，改良ECT使用了麻醉藥物，機體沒有受到懲罰，沒有滿足潛意識對身體懲罰的需要，但同樣發(fā)揮了療效，和其觀點背道而馳。另一種精神分析學派的觀點認為，被過分壓抑的性沖動和“超我”間充滿了沖突，導致了抑郁癥的發(fā)生，而抽搐治療釋放了這一沖突［8］，從而達到治療效果，但是這個理論被肌松劑在ECT中的使用否定了。使用了肌松劑的ECT治療仍有療效。

4 “遺忘”機制

在ECT流行的早期，有很多學者認為：ECT治療所造成的短暫的記憶喪失有可能是ECT療效的機制，而不把這種認知障礙當作是ECT的副作用。他們認為ECT使患者“忘記了他們的麻煩”。然而，雙側正弦波ECT（bilateral sine wave ECT）所造成的短暫的近記憶喪失更為嚴重，但是療效卻不理想（現(xiàn)已被淘汰）。相反，在采用簡易脈沖式ECT（brief pulse ECT）、右單側ECT（right unilateral ECT）、超簡易脈沖式ECT（ultrabrief pulse ECT）治療研究中，沒有發(fā)現(xiàn)嚴重的認知不良［9－10］（cognitive adverse），并且沒有發(fā)現(xiàn)ECT治愈率和認知不良（短暫的記憶缺失發(fā)生率）之間有統(tǒng)計學相關性。

目前國內外統(tǒng)一的意見是這種ECT后記憶的缺失是其副作用，且多在1個月內恢復，而非其機制。糖皮質激素、脂質信號、谷氨酸之間的協(xié)同作用可能是造成ECT治療后認知不良反應（例如短暫的近記憶缺失）的原因［11－14］。

5 生物化學機制

ECT對難治性抑郁癥的治療是一個完善、有效的方式，在過去的30年里，對嚙齒類動物、靈長類動物以及人類自身進行的大量電休克實驗都表明：ECT對抑郁癥患者的神經(jīng)內分泌的影響，可能是其發(fā)揮療效的機制。

5．1 五羥色胺（5－HT）

國外有文獻報道ECT同選擇性5－HT再攝取抑制劑（SSRIs）、5－HT去甲腎上腺素（NE）再攝取抑制劑（SNRI）一樣能增強5－HT和NE的生理作用［15］，國內學者對病人電休克治療前15min及治療后5、15、30、45、60、90min后的病人采血送檢，發(fā)現(xiàn)5－HT濃度迅速升高，5min時達到峰值，然后逐漸消減，60min后基本恢復正常［16］。動物實驗也得到了相同的結論，對大鼠給予ECS后的短時間內，多動反應增強（5－HT引起）。

這似乎說明ECT是通過增加5－HT的生理作用而發(fā)揮療效，反過來又支持了抑郁癥發(fā)病機制的“單胺假說”。這個假說認為：由于某些未知的致病過程，如應激或某些藥物，導致5－HT或（和）NE的耗竭，因此導致抑郁癥的發(fā)病。

5．2 NE

Sehildkraut發(fā)現(xiàn)ECT可增加NE的含量，從而減輕了植物神經(jīng)癥狀，其療效與NE的血濃度是一致的。另一些研究者發(fā)現(xiàn)對用利血平治療的大白鼠做ECT后，NE合成增加。他們認為如果抑郁癥是由于NE缺乏，ECT的作用可能是使突觸后腎上腺素能受體敏感性增加。這一研究同樣支持“單胺假說”。

5．3 催乳素（PRL）

ECT后PRL的變化是目前最公認的發(fā)現(xiàn)之一。許多研究者在實驗中都觀察到ECT后血清PRL水平顯著增高。Baperia在對33名重度抑郁癥患者的ECT治療中發(fā)現(xiàn)在治療后15min時PRL最大量為正常水平的3倍，并且其高峰濃度隨ECT次數(shù)的增加而下降，與療效呈負相關。而接受感覺喪失控制試驗的患者血清PRL沒有明顯改變。研究者認為ECT發(fā)作引起PRL增高，可能反映了下丘腦刺激程度。PRL是一種垂體前葉分泌的激素，它的分泌活動受到丘腦下部多巴胺（DA）神經(jīng)元的控制，丘腦下部DA含量增多，則PRL的分泌減少。反之，DA減少時，PRL分泌卻增多。因此，末次ECT后PRL釋放顯著減少是由于ECT引起突觸后DA受體敏感性增加導致了PRL的抑制。

Swartz等對比雙側ECT與單側ECT后催乳素的水平。結果發(fā)現(xiàn)，雙側ECT發(fā)作后PRL水平顯著高于單側ECT。他們認為這提示雙側ECT對下丘腦的刺激作用大于單側ECT，也解釋了雙側ECT對抑郁癥患者治療效果更優(yōu)于單側ECT的原因。

關于抑郁癥和PRL分泌失調的研究很多，但結論不一。例如，有研究顯示，抑郁癥患者對芬氟拉明、氯米帕明和L－色氨酸刺激的PRL分泌反應遲鈍，但對5－HT的反應則增強?；颊逧CT后引起的PRL水平增高在抗抑郁治療中應該是起到一定作用的。

5．4 DA

由于血漿中DA的含量甚微，難以測定ECT后DA的水平，故研究者多采用間接性觀察。因而一些結果相互沖突。

一些研究者發(fā)現(xiàn)ECT能提高DA增效劑阿樸嗎啡的效應，并且ECT也可以改善對左旋多巴無效的帕金森氏病人的錐體外系癥狀。他們認為ECT可能引起突觸后多巴胺受體的敏感性增加。Reches等在對鼠大腦的研究中發(fā)現(xiàn)多次ECT治療，使阿樸嗎啡效應增加，引起多巴胺合成受抑制，從而使黑質紋狀體和中腦邊緣DA通路中的自我受體產(chǎn)生超敏感性變化，故認為ECT引起DA釋放過程中突觸前自我抑制的敏感性增加。國外有研究報道ECT能增強多巴胺的效應［17］，值得注意的是，這種效應在SSRIs和SNRI里幾乎是沒有的，這是否是ECT相比抗抑郁藥物療效更顯著、快捷的原因呢？目前看來，還需要進一步研究。

5．5 促甲狀腺素（TSH）

Baperia等在研究中觀察到ECT治療后30min時TSH達最高水平，明顯超出正常值，其最高水平比PRL晚15min，并且隨ECT次數(shù)的增加，TSH水平逐漸減少。他解釋為DA能夠抑制TSH分泌，ECT可引起突觸后DA受體功能增加，導致TSH釋放受抑制。如只采用感覺缺失，則TSH水平無改變。其表明了ECT的特殊作用。

另一些研究者在實驗中觀察到ECT治療后TSH雖有增加但不顯著，大多在正常范圍內。Whallcy等認為TSH根本沒有增加。

我們知道在典型的抑郁患者中，盡管甲狀腺激素的值沒有受到影響，但靜脈注射TRH導致的TSH反應變得遲鈍。另外，研究表明抑郁癥患者的甲狀腺功能狀態(tài)能夠影響其對治療的反應，甲狀腺素濃度的升高能夠增加抗抑郁藥的療效，我們有理由相信，ECT對TRH的影響應該是其抗抑郁機制的一個方面。

5．6 其它神經(jīng)內分泌

研究者發(fā)現(xiàn)ECT后皮質醇水平也有增加，并隨ECT次數(shù)的增加而逐漸減少。其所測得語言學習結果與最大量皮質醇水平呈負相關，提示這一現(xiàn)象可能反映中樞單胺氧化酶受體的功能變化。Misiaszek等在研究中發(fā)現(xiàn)ECT后有76%抑郁癥患者血清各β－內啡肽免疫反應增加，這種增加是短暫的，20min內平均下降9pg／ml，48h后轉為正常。其意義尚不清楚。Saekeim等觀察到ECT有顯著的抗抽搐作用，故認為這一作用是ECT引起γ－氨基丁酸（GABA）介質的增加有關。

此外，國內外還有很多文獻報道ECT后其它神經(jīng)遞質或內分泌的改變，例如ACTH、白細胞介素、環(huán)氧化酶、谷氨酸等?？傊?，ECT對大腦神經(jīng)內分泌的影響是毋庸置疑的，但是哪種影響起決定性作用，現(xiàn)在仍未可知。

6 神經(jīng)可塑性機制

最近幾年，對抑郁癥病人進行的研究可以看出，抗抑郁藥能提高海馬的神經(jīng)可塑性［18－19］。在大樣本的動物實驗中已經(jīng)證實，ECT是海馬神經(jīng)可塑性的一個強有力的誘因［20－21］。最近的研究顯示ECT，在海馬神經(jīng)元形成以及神經(jīng)元樹突分支形成上有劑量相關效應［22－23］，也就是說ECT所使用的電量越大，有利的神經(jīng)組織改變就越大。這部分解釋了病人在可耐受的范圍內，為什么電量越大，治療效果越好的原因。

當然ECT對神經(jīng)可塑性的影響研究最多的還是動物實驗。研究發(fā)現(xiàn)，在靈長類和嚙齒類動物中，ECT的刺激會使大腦結構性發(fā)生改變，改變主要集中于齒狀回亞粒狀區(qū)域不成熟的前體細胞，通過ECT刺激，這些區(qū)域不斷形成新的神經(jīng)元，并且新形成的神經(jīng)元遷移到顆粒細胞層并使得突觸之間的連接更加緊密。此外，Shors等發(fā)現(xiàn)，ECT對嚙齒類動物神經(jīng)再生及海馬依賴性記憶也有重要作用，這表明ECT可能對神經(jīng)再生有關的區(qū)域細胞產(chǎn)生積極的促進作用。隨后的研究表明，ECT可以增加海馬中新形成的神經(jīng)元增殖，并且這些增殖的神經(jīng)元與神經(jīng)元之間的再生密切相關。此外，重復的ECT刺激還可以進一步增加CA1區(qū)錐休神經(jīng)元和海馬顆粒細胞中樹突密度的重新分布［24］。ECT的抗抑郁作用與樹突的重塑和突觸功能的影響之間有密切的關聯(lián)。

許多研究發(fā)現(xiàn)在海馬和前額皮質中會出現(xiàn)神經(jīng)元結構性的變化，包括神經(jīng)元的缺失和皮質中膠質細胞的減少［25］。從某種意義上來說，即使大體結構上某種改變被發(fā)現(xiàn)，還可能會出現(xiàn)許多微小的結構的變化，而這些微小結構的變化也會引起突觸效應的相應改變。研究發(fā)現(xiàn)，尤其是長期的，重復的ECT刺激會使突觸可塑性發(fā)生改變，從而使ECT對突觸可塑性產(chǎn)生一定的影響。ECT可以誘導CA3區(qū)海馬錐體神經(jīng)元尖端樹突萎縮［26］，伴隨的是空間學習記憶方面出現(xiàn)特定的認知損害。ECT剌激可以使苔蘚纖維與CA3細胞緊密接觸，使得突觸小泡出現(xiàn)重新分布，伴隨的是堆積密度的增加和總的突觸小泡數(shù)量下降大約40%。這種突觸傳遞變化的功能性影響并不是很明顯，因為有關突觸傳遞的情況在動物實驗中沒有記錄。然而，這些發(fā)現(xiàn)表明ECT誘導的突觸變化局限在突觸前和突觸后結構中，表明長時間的突觸結構的變化或許與觀察到的突觸強度的改變有關。

目前，關于ECT對突觸超微結構形態(tài)學方面的研究很少。通常人們認為，僅有一次的ECT刺激可以使海馬中腦源性神經(jīng)生長因子（brain－derived neurotrophic factor，BDNF）的表達出現(xiàn)短暫的下調，而長期的、重復的ECT刺激可以使得BDNF的表達上調。Pozzo－Miller等發(fā)現(xiàn)，敲除BDNF的雜合子大鼠在CA1區(qū)海馬中，用高頻刺激后突觸之間的傳遞更容易疲勞，而這表明神經(jīng)遞質的釋放出現(xiàn)了損害。這可能與突觸之間傳遞的突觸小泡數(shù)量減少密切相關，也分別與小突觸泡蛋白和突觸素之間的突觸表達下調有關。因此，BDNF似乎直接與突觸前末梢蛋白的調控有關，這與突觸傳遞的長期和短期調控相一致。研究發(fā)現(xiàn)ECT可以增加CA1區(qū)突觸小泡的數(shù)量和突觸結合蛋白、突觸素和小突觸泡蛋白的表達［27］。

苔蘚纖維的萌芽與ECT密切相關，ECT后海馬齒狀回細胞中，苔蘚纖維軸突的萌芽與ECT刺激某一區(qū)域神經(jīng)元功能的長期適應有關［28］。在BDNF基因敲出的雜合子大鼠中，ECT誘導的萌芽是逐步衰減的。這一結果表明神經(jīng)營養(yǎng)因子在苔蘚纖維的萌芽中起著主要的作用。然而，在分析這些數(shù)據(jù)時，發(fā)現(xiàn)混合注入BDNF的大鼠體內不會影響苔蘚纖維的萌芽［29－30］。在大腦中苔蘚纖維的萌芽，BDNF起到的作用是不可替代的。由于BDNF可以迅速影響樹突的萌芽和皮質錐體神經(jīng)元的形態(tài)學改變，就像可以增強海馬神經(jīng)元的軸突萌芽一樣，BDNF對苔蘚纖維萌芽的影響是重要的［31］。

在動物實驗中，更引人注目的是ECT抑制了杏仁核的興奮性神經(jīng)突觸以及減少了樹突分支［32－33］?？紤]到杏仁核在產(chǎn)生負性情緒方面所起的重要性（尤其是焦慮和恐懼），這個發(fā)現(xiàn)直接在神經(jīng)生物學上為ECT在改善情緒方面的作用機制提供了證據(jù)支持。也就是說，ECT憑借著減少杏仁核的異常反應，從而達到治療抑郁癥的目的。

7 小結

目前，關于ECT抗抑郁療效的具體治療機制尚未闡明。正是因為ECT對大腦的影響過于復雜，ECT抗抑郁療效可能受多種因素影響、由多種機制共同參與。單一的研究一種療效機制可能是錯誤的。從目前的研究來看，很有可能是2個或2個以上的機制同時在起作用。當然，電休克動物模型還是我們研究ECT治療機制時首選的方法，最根本的治療機制研究還是使用電休克動物模型進行，如可以通過基因敲除小鼠或是通過化學藥劑干預使一種療效機制不起作用，逐個機制的進行研究。

對于ECT治療機制的研究是必要的。首先，探明ECT治療機制會改進ECT治療技術，或許幸運的話，還可以研發(fā)新的藥物。其次，探明ECT療效機制也能使那些對ECT治療持懷疑態(tài)度的病人寬心。最后，我們對ECT治療機制的研究也是一個對抑郁癥再認識的過程。進一步的認識抑郁癥，消除人們對抑郁癥的偏見也是一個精神科大夫應盡的義務。

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