趙曉亮，劉東芳，張寶琴，趙文喆，甘 靜，鄭雅珍，張成俠，馮志剛，劉艷芬，訾建杰，劉 欣

(唐山市人民醫(yī)院血液科1、檢驗(yàn)科2、科教科3，河北 唐山 063000)

天晴甘平與復(fù)方甘草酸單胺對(duì)白血病化療患者肝臟的保護(hù)作用

趙曉亮1，劉東芳1，張寶琴2，趙文喆3，甘 靜2，鄭雅珍1，張成俠1，馮志剛1，劉艷芬1，訾建杰1，劉 欣1

(唐山市人民醫(yī)院血液科1、檢驗(yàn)科2、科教科3，河北 唐山 063000)

目的 探討天晴甘平(甘草酸二銨腸溶膠囊)與復(fù)方甘草酸單胺對(duì)白血病化療患者肝臟的保護(hù)作用。方法選取2012年1月至2014年12月我科收治的52例白血病化療后出現(xiàn)藥物性肝功能損害患者，隨機(jī)將其分為觀察組與對(duì)照組各26例，觀察組采用天晴甘平治療，對(duì)照組采用復(fù)方甘草酸單胺注射液治療，兩組持續(xù)治療14 d。觀察兩組患者的臨床療效、癥狀改善及藥物毒副作用。結(jié)果觀察組的治療總有效率為88.4%，明顯高于對(duì)照組的65.4%，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；治療7 d、14 d后，觀察組患者的谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)值改善均明顯優(yōu)于同期對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；觀察組治療后周身無(wú)力、消化系統(tǒng)表現(xiàn)以及肝區(qū)隱痛等臨床癥狀恢復(fù)用時(shí)均比對(duì)照組有明顯縮短，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；觀察組未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，而對(duì)照組出現(xiàn)4例，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。結(jié)論天晴甘平治療白血病化療后藥物性肝功能損害的臨床療效優(yōu)于復(fù)方甘草酸單胺注射液，且其具有快速改善癥狀、藥物副作用低等優(yōu)點(diǎn)，值得臨床推廣應(yīng)用。

天晴甘平；復(fù)方甘草酸單胺注射液；白血??；藥物性肝損

化療是白血病目前最常使用的治療方法，但化療藥物在殺滅白血病細(xì)胞的同時(shí)，對(duì)患者肝臟損害通常也不可避免。因此，如何保護(hù)白血病化療中的肝臟，是每一位血液科醫(yī)生要重點(diǎn)考慮的。甘草酸制劑可以抗炎、抗氧化、保護(hù)肝細(xì)胞及細(xì)胞器，具有明顯改善肝臟功能的作用[1]。目前甘草酸制劑有很多種，對(duì)化療后藥物性肝損的防治療效也不盡相同。筆者將天晴甘平(甘草酸二銨腸溶膠囊)與復(fù)方甘草酸單胺分別應(yīng)用于白血病化療后藥物性肝功能損害治療中，以全面評(píng)價(jià)這兩種甘草酸制劑對(duì)化療后肝臟保護(hù)的作用，為臨床選擇用藥提供可靠的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2012年1月至2014年12月我科收治的白血病化療后藥物性肝損害患者52例，按照數(shù)字表法隨機(jī)分為觀察組與對(duì)照組各26例。觀察組中男性16例，女性10例；年齡18～65歲，平均(48.2±9.3)歲；急性髓細(xì)胞白血病(AML)19例，急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)7例。對(duì)照組中男性17例，女性9例；年齡18～65歲，平均(47.6±8.5)歲；AML 20例，ALL 6例。兩組在年齡、性別比、疾病類(lèi)型等方面比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 病例篩選 (1)入組標(biāo)準(zhǔn)：均符合急性白血病MICM分型的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；進(jìn)行聯(lián)合化療前檢查各項(xiàng)常規(guī)理化指標(biāo)均正常，尤其是肝臟功能指標(biāo)無(wú)異常，乙肝病毒標(biāo)志物(-)，肝臟彩超無(wú)特殊等；聯(lián)合化療結(jié)束后患者出現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)或ALP檢測(cè)值超過(guò)正常上限值2倍，且低于10倍，或/和T-Bil升高，且小于85.5μmol/L，即表明符合輕度肝損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；采取常規(guī)聯(lián)合化療方案，所運(yùn)用的聯(lián)合化療藥物包括MTX、DNR、ADM、CTX等；同類(lèi)型急性白血病患者化療用藥方案相同或相似；對(duì)本組研究知情并自愿參加，并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)討論通過(guò)。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①非聯(lián)合化療導(dǎo)致的肝功能損害，如乙肝、酒精性肝炎、肝硬化等；②各種嚴(yán)重的感染以及膽道系統(tǒng)疾病者；③心肺功能?chē)?yán)重障礙者；④非血液系統(tǒng)的其他惡性腫瘤者；⑤化療藥物過(guò)敏者；⑥嚴(yán)重精神疾病者。

1.3 方法

1.3.1 觀察組 自血液檢查提示肝臟功能損害日起，采用甘草酸二銨腸溶膠囊(商品名：天晴甘平，江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040628)口服，150 mg/次，3次/d。持續(xù)治療14 d。

1.3.2 對(duì)照組 自血液檢查提示肝臟功能損害日起，采用復(fù)方甘草酸單胺注射液(江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H32025767)60 ml溶入到250 ml的5%葡萄糖液或者0.9%的氯化鈉溶液中，以靜脈緩慢滴注，1次/d。持續(xù)治療14 d。

1.4 觀察指標(biāo) 觀察兩組患者治療前、治療7 d、14 d時(shí)的癥狀表現(xiàn)、肝功能、體征、藥物副反應(yīng)等指標(biāo)變化情況?；颊叩陌Y狀以及體征主要包括周身無(wú)力、消化道系統(tǒng)表現(xiàn)(如惡心、嘔吐、腹脹等)、肝區(qū)隱痛等；肝功能指標(biāo)主要為AST、ALT、總膽紅素(T-Bil)。

1.5 療效判定 采用世界衛(wèi)生組織(WHO)所制定的化療藥物肝臟損害分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估損害程度。(1)顯效：肝損臨床癥狀基本消失，或者有顯著的改善，ALT、T-Bil值達(dá)到正常，肝功能總體恢復(fù)至正常水平，機(jī)體狀態(tài)良好；(2)有效：肝損臨床癥狀有所緩解，ALT、T-Bil指標(biāo)值比治療之前降低了≥50%；(3)無(wú)效：肝損臨床癥狀沒(méi)有得到緩解或者癥狀越發(fā)嚴(yán)重，ALT、T-Bil指標(biāo)值與治療前比較，降低幅度＜50%。治療總有效率=顯效率+有效率。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的藥物性肝功能損害恢復(fù)效果比較 觀察組治療總有效率為88.4%，明顯高于對(duì)照組的65.4%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.206，P＜0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者的藥物性肝功能損害恢復(fù)效果比較[例(%)]

2.2 兩組患者治療前后各項(xiàng)肝功能指標(biāo)變化情況比較 組間比較：兩組患者入組時(shí)ALT、T-Bil、AST指標(biāo)值比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.122，t=0.232，t=0.211，P＞0.05)；觀察組治療7 d、14 d時(shí)ALT、AST指標(biāo)值均明顯低于同期對(duì)照組(t=4.423，t=4.036，t= 4.015，t=4.253，P＜0.05)，治療后在T-Bil指標(biāo)值方面比較，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.743，t=0.331，P＞0.05)。組內(nèi)比較：觀察組治療7 d、14 d時(shí)，患者ALT、T-Bil、AST指標(biāo)值均比入組時(shí)有明顯的降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=5.536，t=4.886，t=6.214，均P＜0.05；t= 4.653，t=4.245，t=5.114，P＜0.05)；對(duì)照組在治療7d、14d時(shí)，患者ALT、T-Bil、AST指標(biāo)值均比入組時(shí)有明顯的降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3.792，t=4.120，t=4.110，P＜0.05；t=3.322，t=4.054，t=4.418，P＜0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后肝功能ALT、T-Bil、AST指標(biāo)變化情況比較(±s)

表2 兩組治療前后肝功能ALT、T-Bil、AST指標(biāo)變化情況比較(±s)

注：與同期對(duì)照組比較，aP＜0.05；與同組入組時(shí)比較，bP＜0.05。

觀察組(n=26)對(duì)照組(n=26)入組時(shí)治療7d治療14 d入組時(shí)治療7d治療14 d 124.54±31.74 72.36±23.80ab33.91±17.63ab121.54±33.11 96.32±25.43b45.25±21.03b114.31±56.93 52.31±41.36 23.42±25.63 113.35±59.22 62.66±48.37 23.98±22.50 133.65±60.25 68.10±52.54ab31.81±20.45ab131.42±51.84 93.18±49.33b57.51±36.53b

2.3 兩組患者治療前后的癥狀及體征緩解情況比較 兩組患者治療后周身乏力、消化系統(tǒng)表現(xiàn)、肝區(qū)隱痛的緩解率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞ 0.05)；觀察組周身乏力、消化系統(tǒng)表現(xiàn)、肝區(qū)隱痛的恢復(fù)時(shí)間均比對(duì)照組明顯縮短，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療后的癥狀及體征緩解情況比較

2.4 藥物不良反應(yīng) 觀察組患者未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，對(duì)照組患者中臉部發(fā)生水腫3例(11.5%)、血壓升高1例(3.8%)，經(jīng)處理后都恢復(fù)到正常。觀察組不良反應(yīng)率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2= 5.314，P＜0.05)。

3 討論

眾所周知，幾乎所有的惡性腫瘤化療藥物都會(huì)對(duì)人體肝臟產(chǎn)生毒性，最終會(huì)導(dǎo)致不同程度的肝損害。化療藥物對(duì)肝臟的毒理作用主要包括中毒性損害與變態(tài)反應(yīng)性損害，其中前者以微粒體酶機(jī)制、膽紅素代謝機(jī)制、活性氧毒性機(jī)制為多見(jiàn)；后者則以肝臟特異性免疫抗體機(jī)制、細(xì)胞過(guò)度免疫機(jī)制、膽汁淤積因子作用等為主[4]。一般而言，聯(lián)合化療后肝臟的損害有兩種類(lèi)型：一是體制性肝細(xì)胞損害，其機(jī)理在于人體自身對(duì)某些化療藥物或這些藥物的各種中間代謝產(chǎn)物過(guò)度敏感；二是藥物源性損害，機(jī)制在于化療藥物及其各種中間代謝產(chǎn)物在人體肝臟代謝過(guò)程中對(duì)肝臟細(xì)胞產(chǎn)生直接性破壞作用。這兩種肝損害都最終導(dǎo)致肝臟細(xì)胞壞死、肝細(xì)胞脂肪變性、肝臟膽汁淤積以及肝臟內(nèi)血管破壞[5]。一旦出現(xiàn)肝損害，就會(huì)極大影響聯(lián)合化療的進(jìn)程，甚至中斷聯(lián)合化療。因此，如何有效的在聯(lián)合化療過(guò)程中積極保護(hù)肝臟細(xì)胞，盡可能減少化療藥物對(duì)肝臟的不良刺激，保障化療順利進(jìn)行就顯得尤為重要。

復(fù)方甘草酸單胺注射液的主要成分是甘草酸單銨，與肝臟的固醇代謝酶有較強(qiáng)的親和作用，可以抑制皮質(zhì)醇與醛固酮的滅活，從而發(fā)揮抗炎與保護(hù)細(xì)胞膜的作用，是以往最為常用的肝臟保護(hù)藥物之一。而甘草酸二銨近年來(lái)也逐漸在臨床使用，有研究顯示，甘草酸二銨可以顯著提高機(jī)體的抗炎能力，調(diào)節(jié)人體免疫功能，尤其可以保護(hù)肝臟細(xì)胞膜，使細(xì)胞膜穩(wěn)定存在，并且可以改善人體膽紅素代謝過(guò)程，防止肝臟出現(xiàn)纖維化進(jìn)程[6]。甘草酸二銨制劑較之前的甘草酸單胺具有更好的抗炎以及保護(hù)細(xì)胞膜作用。分子藥理學(xué)顯示，甘草酸具有高親水性、高極性的大分子物質(zhì)特性，傳統(tǒng)的口服劑型人體腸道吸收率低，導(dǎo)致血藥濃度無(wú)法達(dá)到應(yīng)有的治療水平。而天晴甘平(甘草酸二銨腸溶膠囊)采取了特殊的制劑工藝，是甘草酸與磷脂結(jié)合形成的脂質(zhì)復(fù)合體，這樣極大的增加了藥物的水溶性，有效利用口服甘草酸主要是人體腸道吸收的特質(zhì)，制成特有的腸溶劑型，使得藥物定點(diǎn)在腸道內(nèi)有效釋放，從而有利于藥物有效成分的吸收，加強(qiáng)了藥物的臨床療效[7]。在本組兩種藥物臨床對(duì)比結(jié)果中顯示，采用天晴甘平治療的觀察組，臨床治療總有效率明顯高于采用復(fù)方甘草酸單胺注射液治療的對(duì)照組(P＜0.05)，且觀察組治療7 d、14 d后ALT、AST指標(biāo)值改善均明顯優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.05)。在患者癥狀緩解時(shí)間、藥物不良反應(yīng)方面，觀察組也明顯優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.05)，顯示出天睛甘平獨(dú)有的藥效作用。

綜上所述，天晴甘平治療白血病化療后藥物性肝功能損害的臨床療效優(yōu)于復(fù)方甘草酸單胺注射液，并且具有癥狀改善快速、藥物副作用低等優(yōu)點(diǎn)，值得臨床推廣應(yīng)用。

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Effect of glycyrrhizic acid diamine capsules and compound ammonium glycyrrhetate on liver protection in patients with leukemia undergoing chemotherapy.

ZHAO Xiao-liang1,LIU Dong-fang1,ZHANG Bao-qin2,ZHAO Wen-zhe3,GAN Jing2,ZHENG Ya-zhen1,ZHANG Cheng-xia1,FENG Zhi-gang1,LIU Yan-fen1,ZI Jian-jie1,LIU Xin1. Department of Hematology1,Department of Clinical laboratory2,Department of Science and Education3,Tangshan People's Hospital,Tangshan 063000,Hebei,CHINA

ObjectiveTo explore the liver protective effect of TianQingGanPing(glycyrrhizic acid diamine capsules)and compound ammonium glycyrrhetatein in patients with leukemia undergoing chemotherapy.MethodsA total of 52 patients of leukemia with drug-induced liver injury after chemotherapy from January 2012 to December 2012 were randomly divided into observation group(n=26)and control group(n=26).The observation group was treated with glycyrrhizic acid diamine capsules,and the control group was treated with compound ammonium glycyrrhetate injection.The two groups were both treated for 14 d.The clinical curative effect,symptom improvement,drug side effects were observed.ResultsThe total effective rate was 88.4%in the observation group and 65.4%in the control group,with statistically significant difference(P＜0.05).After 7 d,14 d of treatment,the improvements in alanine aminotransferase(ALT)and aspertate aminotransferase(AST)value of the observation group were significantly better than those in the control group at the same period(P＜0.05).In the observation group,the recovery times of body-weakness,digestive system and clinical symptom such as liver area ache after treatment were significantly shorter,compared with those of the control group(P＜0.05).The observation group did not appear obvious adverse reactions,while the control group had 4 cases of adverse reactions,with statistically significant difference(P＜0.05).ConclusionGlycyrrhizic acid diamine has better clinical curative effect in the treatment of drug-induced liver injury after chemotherapy in patients of leukemia than compound ammonium glycyrrhetatein,which can improve symptoms fast and has low drug side effects.It is worthy of clinical popularization and application.

Glycyrrhizic acid diamine capsules;Compound ammonium glycyrrhetate injection;Leukemia; Drug-induced liver damage

R733.7

A

1003—6350（2015）24—3598—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.24.1301

2015-07-14)

河北省衛(wèi)生廳項(xiàng)目（編號(hào)：20150979）

劉東芳。E=mail;tsliudongfang15@163.com