李定云，張 濤，凌亞非，賴家駿，翁偉明，胡志偉，李治國(guó)

（粵北人民醫(yī)院胃腸外科，廣東 韶關(guān) 512026）

進(jìn)展期胃癌患者D2根治手術(shù)后S-1單藥或聯(lián)合奧沙利鉑輔助化療方案的療效對(duì)比研究

李定云，張 濤，凌亞非，賴家駿，翁偉明，胡志偉，李治國(guó)

（粵北人民醫(yī)院胃腸外科，廣東 韶關(guān) 512026）

目的 研究國(guó)產(chǎn)替吉奧膠囊(S-1)單藥與聯(lián)合奧沙利鉑輔助化療方案在進(jìn)展期胃癌患者D2根治手術(shù)后的療效和安全性。方法選擇D2根治手術(shù)后進(jìn)展期胃癌患者100例，采用隱匿數(shù)字隨機(jī)法分為兩組，每組50例，A組給予S-1單藥化療；B組患者給予S-1聯(lián)合奧沙利鉑化療，記錄化療期間毒副反應(yīng)，所有患者隨訪3～36個(gè)月，記錄患者1年、2年、3年總生存率、無(wú)復(fù)發(fā)生存率。結(jié)果A組1年、2年、3年生存率分別為100.00%、100.00%、83.67%，無(wú)瘤生存率分別為100.00%、81.63%、67.35%，B組三年總生存率分別為100.00%、100.00%、95.83%，無(wú)瘤生存率分別為100.00%、91.67%、81.25%，兩組1年、2年總生存率與1年無(wú)瘤生存率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，但B組3年總生存率，2年、3年無(wú)瘤生存率明顯高于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。A組3年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率為32.65%，明顯低于B組，B組消化道毒副反應(yīng)、血液學(xué)毒性發(fā)生率高于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。結(jié)論兩種輔助化療方案均可延長(zhǎng)進(jìn)展期胃癌患者術(shù)后無(wú)瘤生存期和總生存期，聯(lián)合治療效果更佳，但也會(huì)增加毒副反應(yīng)發(fā)生率，因此在方案的選擇上應(yīng)根據(jù)患者的耐受性加以選擇。

進(jìn)展期胃癌；D2根治術(shù)；替吉奧膠囊；奧沙利鉑；化療；比較

東北亞地區(qū)是全世界胃癌最高發(fā)的地區(qū)之一[1]。近年來(lái)，隨著環(huán)境污染、食品污染日益嚴(yán)重，我國(guó)惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率在不斷攀升，胃癌作為我國(guó)發(fā)病率和死亡率最高的惡性疾病之一，臨床檢出率也在逐年增加[2]。目前，手術(shù)是胃癌治療的主要有效手段，但術(shù)后觀察結(jié)果顯示，有近一半的患者術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，D2根治術(shù)雖然擴(kuò)大了淋巴結(jié)清掃范圍，減少了進(jìn)展期胃癌患者術(shù)后腫瘤相關(guān)死亡的發(fā)生，但進(jìn)展期胃癌患者的5年生存率仍維持在較低的水平，與日本等醫(yī)學(xué)發(fā)達(dá)國(guó)家比較仍存在較大差距[3]。為了減少患者腫瘤相關(guān)死亡的發(fā)生，延長(zhǎng)無(wú)瘤生存期和總生存期，術(shù)后的輔助化療是其有效手段之一。本研究比較了國(guó)產(chǎn)S-1單藥與聯(lián)合奧沙利鉑兩種輔助化療的療效，為進(jìn)展期胃癌術(shù)后的治療提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2010年8月至2011年8月D2根治手術(shù)后進(jìn)展期胃癌患者100例，男性63例，女性37例，年齡31～64歲，平均(42.3±11.3)歲；預(yù)計(jì)研究時(shí)間為24個(gè)月。按日本胃癌研究會(huì)TNM分期[4]，其中Ⅱ期38例，Ⅲa期42例，Ⅲb期20例；根治性全胃切除32例，根治性胃大部切除68例，清掃淋巴結(jié)17～23枚，平均(20.3±3.3)枚，術(shù)后病理學(xué)診斷均為R0切除。采用隱匿數(shù)字隨機(jī)法分為兩組，每組50例，A組給予S-1單藥化療；B組患者給予S-1聯(lián)合奧沙利鉑化療。兩組患者在年齡、性別、TNM分期、手術(shù)類型、切除范圍、淋巴結(jié)清掃個(gè)數(shù)等方面比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 本次研究經(jīng)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者知情同意并簽署知情同意書(shū)后實(shí)施。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～70歲，經(jīng)病理組織學(xué)證實(shí)的Ⅱ期、Ⅲ期進(jìn)展期胃癌患者，ECOG評(píng)分0～2分；②符合腹腔鏡胃癌適應(yīng)證和禁忌證，均行腹腔鏡胃癌根治術(shù)；③血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)正常；白細(xì)胞(WBC)＞4.0×109/L，血小板＞100×109/L，膽紅素＜1.5倍正常參考值上限，谷草轉(zhuǎn)氨酶和谷丙轉(zhuǎn)氨酶肌酐＜2.5倍正常參考值上限；④心臟功能良好；⑤無(wú)不可控制的良性疾病如肺部、腎臟、肝臟、感染等。排除標(biāo)準(zhǔn)：①半年內(nèi)有心腦血管意外發(fā)作患者；②不可控制的高血壓、冠心病患者，對(duì)本次研究藥物過(guò)敏，妊娠或哺乳期及研究期間有生育要求者；③伴腹膜、肝臟或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者；④細(xì)胞學(xué)檢查腹水中發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞患者；⑤治療前及治療過(guò)程中參加其他研究項(xiàng)目的患者。

1.3 治療方法

1.3.1 A組給藥方法 S-1(魯南制藥集團(tuán)山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司)40～60 mg，2次/d，第1～14天連續(xù)給藥；3周為1個(gè)周期，至術(shù)后1年，共16個(gè)周期。研究過(guò)程中根據(jù)不良反應(yīng)事件發(fā)生的等級(jí)進(jìn)行適量的調(diào)整，Ⅰ級(jí)毒性反應(yīng)無(wú)需減量或中止，Ⅱ～Ⅳ級(jí)毒性反應(yīng)則按標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行減量或終止治療，本組患者中1例因毒副反應(yīng)不能耐受于第5周期中止治療。

1.3.2 B組給藥方法 奧沙利鉑(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)100 mg/m2靜脈滴注第1天給藥；S-1 40～60 mg2次/d，第1～14天連續(xù)給藥；3周為一個(gè)周期，共6個(gè)周期。聯(lián)合化療結(jié)束后以S-1單藥40～60 mg，2次/d，第1～14天連續(xù)給藥，維持治療至術(shù)1年，共10個(gè)周期，毒副反應(yīng)處理同A組，本組患者中2例因毒副反應(yīng)不能耐受分別于第3、4周期中止治療。

1.4 觀察指標(biāo) 本研究的腫瘤療效評(píng)估為終點(diǎn)事件的發(fā)生(包括腫瘤復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移/死亡)，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的診斷以影像學(xué)檢查(CT、MRI、PET-CT、X-Ray、B超)、內(nèi)鏡檢查和/或組織學(xué)、細(xì)胞學(xué)的客觀證據(jù)。治療過(guò)程中毒副反應(yīng)根據(jù)NCI毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)[5]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，用Logistic回歸分析對(duì)總生存率及無(wú)復(fù)發(fā)生存率進(jìn)行探索性分析，變量用Kaplan-Meier方法進(jìn)行估計(jì)，提供中位事件發(fā)生時(shí)間和可信區(qū)間，計(jì)算中位時(shí)間的95%雙側(cè)可信區(qū)間(CI)，根據(jù)可能出現(xiàn)的異質(zhì)性因素進(jìn)行亞組分析，以χ2檢驗(yàn)各研究的異質(zhì)性。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組胃癌患者生存期比較 兩組1年、2年總生存率與1年無(wú)瘤生存率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，但B組3年總生存率明顯高于A組，2年、3年無(wú)瘤生存率明顯高于A組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。經(jīng)顯著性檢驗(yàn)顯示結(jié)果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。異質(zhì)性檢查中沒(méi)有異質(zhì)性(P＞0.05)，95%CI在可信區(qū)間，見(jiàn)表1～4。

表1 兩組胃癌患者1年、2年、3年總生存情況比較[例（%）]

表2 總生存率Logistic回歸分析

表3 兩組胃癌患者1年、2年、3年無(wú)瘤生存情況比較[例（%）]

表4 無(wú)瘤生存率Logistic回歸分析

2.2 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況比較 A組3年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移16例，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率為32.65%；B組3年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移9例，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率為50.00%；差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2= 4.9132，P＜0.05)，見(jiàn)表5。

表5 兩組胃癌患者3年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況比較[例（%）]

2.3 毒副反應(yīng)比較 B組消化道毒副反應(yīng)、血液學(xué)毒性發(fā)生率均高于A組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表6。

表6 兩組胃癌患者主要毒副反應(yīng)比較[例（%）]

3 討論

進(jìn)展期胃癌是指癌組織已侵胃壁肌層、漿膜層，與病灶大小、是否伴轉(zhuǎn)移無(wú)關(guān)[6]。D2根治手術(shù)是進(jìn)展期胃癌中國(guó)版指南推薦的手術(shù)治療NCCN的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式[7]，也是患者獲得治愈的唯一途徑。但從術(shù)后患者的遠(yuǎn)期療效觀察顯示，日本在2009年胃癌根治性切除率為91.9%，患者5年生存率達(dá)到50%。而在我國(guó)，胃癌患者根治術(shù)后5年生存率僅為30%，與日本相比還存在較大的差距。原因之一是我國(guó)的醫(yī)療技術(shù)水平還落后于日本等國(guó)家，另一個(gè)主要原因是我國(guó)胃癌患者在明確診斷時(shí)，約90%為進(jìn)展期，其中Ⅲb、Ⅲc、Ⅳ期患者所占比例超過(guò)50%，而在日本，胃癌患者就診早，Ⅰ期胃癌居多。同時(shí)由于我國(guó)目前缺乏有效的胃癌根治術(shù)后控制轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的治療措施，因此，部分進(jìn)展期胃癌患者，特別是Ⅲb分期以上的患者，術(shù)中雖然達(dá)到R0切除，其遠(yuǎn)期療效仍不樂(lè)觀，5年生存率一直未得到明顯的提高。

目前我國(guó)胃癌學(xué)者已經(jīng)基本達(dá)成共識(shí)，大多數(shù)進(jìn)展期胃癌患者靠根治手術(shù)無(wú)法達(dá)到生物學(xué)意義上的根治[8]。因此，在提高診斷水平、提高早期診斷率的基礎(chǔ)上，探討進(jìn)一步提高進(jìn)展期胃癌患者的遠(yuǎn)期療效的治療方法對(duì)患者具有重要意義。近年來(lái)聯(lián)合治療方法不斷應(yīng)用于腫瘤的治療中對(duì)延長(zhǎng)患者的生存期有一定的作用。S-1是一種新型口服復(fù)合抗腫瘤藥物，是以替加氟為主體，與吉美嘧啶、奧替拉西鉀按(1：0.4：1)mol比值組成的[9]。藥理作用是阻止氟尿嘧啶活化物降解，特異性抑制腸道黏膜細(xì)胞內(nèi)乳清酸核糖轉(zhuǎn)移酶，阻斷5-FU的磷酸化，具有半衰期長(zhǎng)、抗腫瘤活性強(qiáng)、胃腸道反應(yīng)小、口服給藥方便等優(yōu)點(diǎn)。但進(jìn)口S-1費(fèi)用較高，國(guó)內(nèi)能承受S-1治療費(fèi)用的患者較少。國(guó)產(chǎn)S-1在國(guó)內(nèi)首先由魯南制藥集團(tuán)山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司研發(fā)上市，并進(jìn)行了相關(guān)二期臨床試驗(yàn)，取得了較好的效果。陳穎等[10]選擇30例局部進(jìn)展期胃癌患者，于術(shù)前應(yīng)用國(guó)產(chǎn)S-1輔助化療，并與同期單純手術(shù)治療的患者進(jìn)行對(duì)照結(jié)果顯示，化療組一年生存率達(dá)明顯高于對(duì)照組，提示國(guó)產(chǎn)S-1輔助化療可提高近期療效。本研究對(duì)100例患者進(jìn)行了對(duì)照研究，將國(guó)產(chǎn)S-1單藥聯(lián)合奧沙利鉑輔助化療方案應(yīng)用于進(jìn)展期胃癌患者D2根治術(shù)后，聯(lián)合化療旨在發(fā)揮兩種藥物的協(xié)同作用，進(jìn)一步延長(zhǎng)生存期，從應(yīng)用效果顯示，兩組3年總生存率達(dá)83.67%和95.83%，高于國(guó)內(nèi)平均水平，無(wú)瘤生存率分別為67.35%、81.25%，提示聯(lián)合輔助化療是進(jìn)展期胃癌患者根治術(shù)后的有效手段。但副反應(yīng)觀察結(jié)果顯示，聯(lián)合化療較單藥化療會(huì)增加消化道毒副反應(yīng)、血液學(xué)毒性的發(fā)生率，因此，在術(shù)后化療方案的選擇上應(yīng)視患者耐受情況而定。

隨著醫(yī)療科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，聯(lián)合治療已逐漸成為慢性疾病治療的發(fā)展方向，積極研究和改進(jìn)胃癌綜合治療方法，發(fā)揮各種治療手段的優(yōu)勢(shì)使眾多患者獲益是醫(yī)療工作者追求的目標(biāo)。國(guó)產(chǎn)S-1價(jià)格優(yōu)惠，而且是醫(yī)保藥物，術(shù)后1年的治療費(fèi)用能為我國(guó)大多數(shù)居民所能承擔(dān)，同時(shí)本研究結(jié)果中總生存率和無(wú)瘤生存率均經(jīng)異質(zhì)性檢查無(wú)異質(zhì)性，提示兩組在臨床試驗(yàn)中差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示S-1用于進(jìn)展期胃癌術(shù)后輔助化療在臨床上值得推廣應(yīng)用。但因本研究只局限于單中心報(bào)道，入組對(duì)象尚有限，且術(shù)后隨訪時(shí)間較短，S-1單藥或聯(lián)合奧沙利柏治療進(jìn)展期胃癌遠(yuǎn)期療效尚有待于更大樣本的多中心隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步明確。

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Comparative study of curative effect of S-1 monotherapy or S-1 and oxaliplatin combination chemotherapy for patients with advanced gastric cancer after D2 radical operation.

LI Ding-yun,ZHANG Tao,LING Ya-fei,LAI Jia-jun,WENG Wei-ming,HU Zhi-wei,LI Zhi-guo.
Department of Gastrointestinal Surgery,Yuebei People's Hospital, Shaoguan 512026,Guangdong,CHINA

ObjectiveTo study the efficacy and safety of S-1 monotherapy or S-1 and oxaliplatin combination chemotherapy for patients with advanced gastric cancer after D2 radical operation.MethodsOne hundred patients with advanced gastric cancer after D2 radical operation were selected and randomly divided into two groups, with 50 cases in each group.Group A received S-1 monotherapy,while group B was treated by S-1 combined with oxaliplatin chemotherapy.The adverse reactions of chemotherapy period were recorded.All patients were followed up for 3～36 months.The 1-year,2-year and 3-year overall survival rates were recorded,as well as the recurrence free survival rate.ResultsThe 1-year,2-year and 3-year overall survival rates were 100.00%,100.00%,83.67%in group A and 100.00%,100.00%,95.83%in group B,respectively.Tumor-free survival rates were 100.00%,81.63%, 67.35%in group A and 100.00%,91.67%,81.25%in group B.The two groups showed no statistically significant difference in 1-and 2-year overall survival rates,1-year tumor-free survival rate(P＞0.05),but the 3-year overall survival rate,2-and 3-year tumor-free survival rate in group B were significantly higher than those in group A(P＜0.05).The 3-year recurrence/transfer rate was 32.65%in group A,significantly lower than that of group B.The incidence of gastrointestinal toxicity,hematologic toxicity in group B were significantly higher than those in group A(P＜0.05).ConclusionThe two therapies can both prolong the tumor-free survival and overall survival for patients with advanced gastric cancer after D2 radical operation.The combined treatment has better efficacy but results in higher adverse reactions rate.Therefore,the therapies should be selected based on the tolerance of patients.

Advanced gastric cancer;D2 radical operation;S-1;Oxaliplatin;Chemotherapy;Comparison

R735.2

A

1003—6350（2015）06—0812—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.06.0291

2014-09-21)

2012年韶關(guān)市醫(yī)藥衛(wèi)生科研計(jì)劃項(xiàng)目（編號(hào)：Y12147）

李定云。E-mail：ldy152138@163.com