張貴寧，危之屏，葉明霞

(1.深圳市眼科醫(yī)院藥劑科，廣東 深圳 518040；2.北京大學(xué)深圳醫(yī)院藥劑科，廣東 深圳 518036；3.北京大學(xué)深圳醫(yī)院呼吸內(nèi)科，廣東 深圳 518036)

伏立康唑霧化吸入對(duì)侵襲性肺曲霉病患者細(xì)胞因子及肺纖維化的影響

張貴寧1，危之屏2，葉明霞3

(1.深圳市眼科醫(yī)院藥劑科，廣東 深圳 518040；2.北京大學(xué)深圳醫(yī)院藥劑科，廣東 深圳 518036；3.北京大學(xué)深圳醫(yī)院呼吸內(nèi)科，廣東 深圳 518036)

目的 探討伏立康唑霧化吸入對(duì)侵襲性肺曲霉病(IPA)患者細(xì)胞因子及肺纖維化的影響。方法選擇2010年1月至2013年12月期間我院收治的68例IPA患者為研究對(duì)象，將其隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組。觀察組36例患者給予伏立康唑霧化吸入，對(duì)照組32例患者給予伏立康唑靜脈滴注治療。比較兩組患者的治療效果，血清IL-6、IL-8、TNF-α水平以及肺總量(TCL)、一氧化碳彌散量(DLco)和血氧飽和度(SaO2)。結(jié)果觀察組有效率為86.11%，優(yōu)于對(duì)照組的65.63%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。治療后兩組TCL、DLco、SaO2均較治療前明顯改善(P＜0.05)，但觀察組TCL、DLco、SaO2改善幅度大于對(duì)照組(P＜0.05)。觀察組治療后血清TNF-α水平明顯較治療前降低(P＜0.05)，也明顯低于同期對(duì)照組(P＜0.05)。觀察組治療后血清IL-8、IL-6水平明顯較治療前降低(P＜0.05)，也明顯低于同期對(duì)照組(P＜0.05)。對(duì)照組治療后血清TNF-α、IL-8、IL-6水平低于治療前(P＜0.05)。觀察組和對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為8.33%和6.25%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。結(jié)論伏立康唑霧化吸入用于IPA的治療，可有效改善患者肺纖維化程度，抑制炎癥反應(yīng)，臨床療效佳，且不良反應(yīng)輕。

侵襲性肺曲霉??；伏立康唑；霧化吸入；肺纖維化；細(xì)胞因子

侵襲性肺曲霉病(IPA)可由曲霉病菌感染所致，隨著近年來(lái)抗生素及免疫抑制劑的大量使用，其發(fā)病率有增高趨勢(shì)[1]。目前IPA的治療以抗真菌治療為主，由于曲霉菌對(duì)常用抗真菌藥物耐藥，因此研發(fā)出新型抗真菌藥物對(duì)于IPA的防治具有重要價(jià)值[2]。伏立康唑是一種新型三唑類(lèi)抗真菌藥，對(duì)耐藥類(lèi)曲霉菌群具有很強(qiáng)的抗菌活性[3-6]。本研究通過(guò)觀察伏立康唑霧化吸入對(duì)IPA患者治療前后細(xì)胞因子及肺纖維化的影響，旨在探討伏立康唑霧化吸入治療IPA的效果及臨床價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010年1月至2013年12月在北京大學(xué)深圳醫(yī)院住院治療的68例IPA患者為研究對(duì)象，年齡22～85歲。將68例患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組。觀察組36例中男性24例，女性12例，給予伏立康唑霧化吸入；對(duì)照組32例中男性22例，女性10例，給予伏立康唑靜脈滴注治療。68例患者肺部病灶均經(jīng)組織活檢檢測(cè)出曲霉菌絲，且存在相關(guān)組織損害，最終確診為IPA。兩組患者的基本資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者的基本資料比較（例，±s)

表1 兩組患者的基本資料比較（例，±s)

組別年齡(歲)性別 文化程度 基礎(chǔ)疾病體質(zhì)指數(shù)男女小學(xué)及以下 血液系統(tǒng)觀察組(n=36)對(duì)照組(n=32)檢驗(yàn)值P值61.58±6.27 58.29±6.08 0.7981 0.0975 24 22 12 10大學(xué)及以上11 9中學(xué)18 17 76 75 22.58±5.27 23.09±5.08 0.6896 0.9651呼吸系統(tǒng)12 11心血管系統(tǒng)17 16 0.0336 0.8546 0.0704 0.9654 0.1724 0.9174

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合IPA的診斷標(biāo)準(zhǔn)；有曲霉感染病史；依從性佳；患者知情同意。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 細(xì)菌感染為主且感染控制不佳；病毒感染為主且感染控制不佳；有精神疾病者；嚴(yán)重肝腎疾?。豢拐婢幹委煵灰?guī)范；療程少于1周者；未完成隨訪者。

1.3 方法

1.3.1 觀察組 給予伏立康唑霧化吸入：400 mg伏立康唑(50 mg/支，生產(chǎn)廠家：珠海億邦制藥有限公司，批號(hào)：H20058964)溶于250 ml 0.9%氯化鈉注射液中，每次取100～200 mg霧化吸入，氧流量8～10 L/min，持續(xù)15～20 min，每天兩次，療程30 d。

1.3.2 對(duì)照組 給予伏立康唑靜脈滴注治療：注射用伏立康唑(50 mg/支，生產(chǎn)廠家：珠海億邦制藥有限公司，批號(hào)：H20058964)，2次/d，靜脈滴注，首日劑量每次6 mg/kg，以后每次4 mg/kg，療程30 d。

1.4 標(biāo)本收集 于治療前1 d和治療結(jié)束后1個(gè)月清晨空腹?fàn)顟B(tài)下抽取受試者外周靜脈血4 ml，3 500 r/min離心10 min，上清液-80℃保存待測(cè)。

1.5 觀察指標(biāo)與檢測(cè)方法 觀察受檢者的療效、血清IL-6、IL-8、TNF-α等細(xì)胞因子水平、肺總量(TCL)、一氧化碳彌散量(DLco)、血氧飽和度(SaO2)等指標(biāo)。采用ELISA法檢測(cè)血清IL-6、IL-8、TNF-α等細(xì)胞因子含量，試劑盒購(gòu)自于上海華大基因，嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。

1.6 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 痊愈：受試者癥狀基本消失，肺部陰影完全吸收；好轉(zhuǎn)：受試者癥狀有明顯減輕，肺部陰影部分吸收；無(wú)效：患者病情惡化或死亡[3]。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS18.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的治療效果比較 觀察組患者治療后的總有效率為86.11%，高于對(duì)照組的65.63%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.951 5，P＜0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組臨床療效比較[例（%)]

2.2 兩組患者治療前后的TCL、DLco、SaO2指標(biāo)比較 治療后兩組患者的TCL、DLco、SaO2均較治療前明顯改善(P＜0.05)，但觀察組TCL、DLco、SaO2改善幅度大于對(duì)照組(P＜0.01)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后的TCL、DLco、SaO2指標(biāo)比較(±s)

表3 兩組患者治療前后的TCL、DLco、SaO2指標(biāo)比較(±s)

注：與治療前比較，aP＜0.01；bP＜0.05。

觀察組(n=36)對(duì)照組(n=32) t值P值54.58±4.21 55.34±4.37 0.0297 0.9816 70.26±6.79a62.71±6.28b9.872 0.0001 54.69±5.18 54.71±5.24 0.0391 0.9618 68.82±4.81a61.37±4.26b7.981 0.0006 74.69±7.98 75.16±7.24 0.0192 0.9108 96.21±6.86a91.98±6.01b4.916 0.0016

2.3 兩組患者治療前后的細(xì)胞因子水平比較 觀察組患者治療后的血清TNF-α水平明顯較治療前降低(P＜0.01)，也明顯低于同期對(duì)照組(P＜0.01)。觀察組治療后血清IL-8、IL-6水平明顯較治療前降低(P＜0.01)，也明顯低于同期對(duì)照組(P＜0.01)。對(duì)照組治療后血清TNF-α、IL-8、IL-6水平低于治療前(P＜0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組血清TNF-α、IL-8、IL-6水平比較(±s，ng/L)

表4 兩組血清TNF-α、IL-8、IL-6水平比較(±s，ng/L)

注：與治療前比較，aP＜0.01；bP＜0.05。

100.21±6.87a108.98±7.02b5.7296 0.0002觀察組(n=36)對(duì)照組(n=32) t值P值48.58±8.21 48.34±8.18 0.1372 0.8916 40.26±6.79a44.71±7.28b2.9662 0.0032 48.69±5.18 48.71±5.24 0.0776 0.9381 38.82±4.87a44.37±4.21b2.8825 0.0056 114.69±10.98 112.94±10.24 0.0802 0.8929

2.4 不良反應(yīng) 觀察組和對(duì)照組分別有3例和2例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率分別為8.33%和6.25%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.107 9，P= 0.742 5)。兩組主要不良反應(yīng)為肝酶升高、胃腸道反應(yīng)等，受試者可耐受，給予對(duì)癥處理后大多緩解，未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討論

隨著抗生素和糖皮質(zhì)激素的廣泛使用，IPA發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。IPA具有臨床癥狀重、病死率高等特點(diǎn)，因此早期發(fā)現(xiàn)、早期治療對(duì)減少I(mǎi)PA對(duì)機(jī)體的危害具有重要意義[7-12]。近年來(lái)曲霉菌感染開(kāi)始得到重視，相關(guān)抗真菌藥被大量使用，進(jìn)而出現(xiàn)菌群對(duì)氟康唑、伊曲康唑等抗真菌藥物耐藥情況。臨床為解決耐藥難題，開(kāi)始研發(fā)新的抗真菌藥物。

伏立康唑?yàn)橐环N新型廣譜類(lèi)抗真菌藥物，是目前治療IPA的首選藥物之一。Nasa等[1]研究發(fā)現(xiàn)，伏立康用于IPA治療，患者均可以耐受藥物不良反應(yīng)，且療效優(yōu)于以往抗真菌藥物。Calcagno等[2]報(bào)道，伏立康唑唑霧化吸入方法給藥，有效率可高達(dá)85%以上，優(yōu)于伏立康唑口服或靜脈滴注效果。本研究顯示，霧化吸入組患者有效率優(yōu)于靜脈滴注組(P＜0.05)，與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致。提示伏立康唑霧化吸入作為一種相對(duì)新型的給藥方式，其有效率優(yōu)于傳統(tǒng)給藥方式。伏立康唑主要通過(guò)抑制曲霉菌中14-甾醇去甲基化，從而抑制曲霉菌成分麥角甾醇的合成發(fā)揮作用，對(duì)耐氟康唑的煙曲霉及其他致病真菌均有抗菌活性。

多數(shù)曲霉菌感染者合并慢性基礎(chǔ)疾病，如血液系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病等，因此機(jī)體免疫功能較健康人群低下，在一定程度上也增加了IPA發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。IPA患者抵抗力差，感染IPA可加重肺部感染癥狀，肺功能明顯受影響。Shohab等[5]研究發(fā)現(xiàn)，IPA患者可存在不同程度的肺纖維化，對(duì)患者健康及日常生活可造成嚴(yán)重影響。Liu等[6]報(bào)道伏立康唑規(guī)范化治療可以有效改善IPA患者肺纖維化癥狀。本研究顯示，在接受伏立康唑治療后，兩組患者TCL、DLco、SaO2等肺功能指標(biāo)均較治療前明顯改善(P＜0.05)，且伏立康唑霧化吸入組患者TCL、DLco、SaO2改善幅度優(yōu)于靜脈滴注組(P＜0.01)。提示伏立康唑規(guī)范化治療可以改善IPA患者肺纖維化癥狀，且霧化吸入給藥方式對(duì)肺纖維化癥狀的改善效果更明顯。

IPA機(jī)體免疫功能受損，體內(nèi)炎癥反應(yīng)較重。Pérez-Sáez等[7]研究發(fā)現(xiàn)，IPA患者炎癥程度較重，使用ELISA法檢測(cè)相關(guān)細(xì)胞因子含量，檢測(cè)結(jié)果顯示，患者血清TNF-α、IL-8、IL-6等炎癥因子水平明顯高于健康人群。Broenen等[8]亦發(fā)現(xiàn)，IPA患者炎癥水平明顯高于健康人群，給予抗真菌藥物治療后患者TNF-α、IL-8等炎癥因子水平可明顯降低，機(jī)體炎癥反應(yīng)明顯減輕。本研究顯示，給予伏立康唑治療后受試者血清TNF-α、IL-8、IL-6水平明顯較治療前下降(P＜0.05)，而給予霧化吸入的患者血漿TNF-α、IL-8、IL-6含量降低幅度優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.01)。提示IPA患者炎癥反應(yīng)較重，而伏立康唑霧化吸入可能通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體炎癥因子水平，進(jìn)而達(dá)到減輕炎癥反應(yīng)、提高療效、改善患者臨床癥狀的功效。

國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道伏立康唑這一新型抗真菌藥物用于治療IPA，用藥后產(chǎn)生的不良反應(yīng)在患者可耐受的范圍內(nèi)[11]。本研究中，伏立康唑霧化吸入組和靜脈滴注組患者均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，產(chǎn)生的藥物毒副作用均可耐受。這說(shuō)明伏立康唑霧化吸入用于IPA的治療，不僅療效佳，可有效改善臨床癥狀，且副作用輕。

綜上所述，伏立康唑霧化吸入用于IPA的治療，可有效改善患者肺纖維化程度，抑制炎癥反應(yīng)，臨床療效佳，且不良反應(yīng)輕。

[1]Nasa P,Yadav R,Nagrani SK,et al.Invasive pulmonary aspergillosis in an immunocompetent patient with severe dengue fever[J].Indian J Crit Care Med，2014,18(5):323-325.

[2]Calcagno A,Baietto L,Pagani N,et al.Voriconazole and atazanavir: a CYP2C19-dependent manageable drug-drug interaction[J].Pharmacogenomics,2014,15(10):1281-1286.

[3]馮秀娟,葉 慧,鐘冊(cè)俊,等.128例侵襲性肺曲霉病臨床療效分析[J].中國(guó)真菌學(xué)雜志,2014,9(3):159-162,169.

[4]張 明,孫文逵,施 毅,等.煙曲霉對(duì)唑類(lèi)抗真菌藥物的耐藥性[J].中國(guó)感染與化療雜志,2013,13(2):155-159.

[5]Shohab D,Hussain I,Khawaja A,et al.Primary renal aspergillosis and xanthogranulomatous pyelonephritis in an immuno-competent toddler[J].J Coll Physicians Surg Pak,2014,24(Suppl 2):S101-103.

[6]Liu Q,Lin R,Sun J,et al.Antifungal agents for secondary prophylaxis based on response to initial antifungal therapy in allogeneic hematopoietic stem cell transplant recipients with prior pulmonary aspergillosis[J].Biol Blood Marrow Transplant,2014,20(8): 1198-1203.

[7]Pérez-Sáez MJ,Mir M,Montero MM,et al.Invasive aspergillosis in kidney transplant recipients:a cohort study[J].Exp Clin Transplant,2014,12(2):101-105.

[8]Broenen E,Mavinkurve-Groothuis A,Kamphuis-van Ulzen K,et al. Screening of the central nervous system in children with invasive pulmonary aspergillosis[J].Med Mycol Case Rep,2014,4:8-11.

[9]胡曉艷,姜 梁.老年人血清TNF-α、IL-1β、IL-8、IL-6含量與患侵襲性肺曲霉病的相關(guān)性[J].中國(guó)老年學(xué)雜志,2013,33(4): 940-941.

[10]Jeurissen S,Vogelaers D,Sermijn E,et al.Invasive aspergillosis in patients with cirrhosis,a case report and review of the last 10 years [J].Acta Clin Belg,2013,68(5):368-375.

[11]Siopi M,Mavridou E,Mouton JW,et al.Susceptibility breakpoints and target values for therapeutic drug monitoring of voriconazole and Aspergillus fumigatus in an in vitro pharmacokinetic/pharmacodynamic model[J].JAntimicrob Chemother,2014,69(6):1611-1619.

[12]Koulenti D,Garnacho-Montero J,Blot S.Approach to invasive pulmonary aspergillosis in critically ill patients[J].Curr Opin Infect Dis,2014,27(2):174-183.

Influence of voriconazole atomization inhalation on pulmonary fibrosis and cytokines in patients with invasive pulmonary aspergillosis.

ZHANG Gui-ning1,WEI Zhi-ping2,YE Ming-xia3.
1.Department of Pharmacy,Shenzhen Eye Hospital,Shenzhen 518040,Guangdong,CHINA;2.Department of Pharmacy,Peking University Shenzhen Hospital, Shenzhen 518036,Guangdong,CHINA;3.Department of Respiratory Medicine,Peking University Shenzhen Hospital, Shenzhen 518036,Guangdong,CHINA

ObjectiveTo study the influence of voriconazole atomization inhalation on pulmonary fibrosis and cytokines in patients with invasive pulmonary aspergillosis(IPA).MethodsSixty-eight IPA patients in our hospital from Jan.2010 to Dec.2013 were selected as the research objects,which were randomly divided into observation group and control group.Patients in the observation group(n=36)were given voriconazole inhalation,while those in the control group(n=32)were given voriconazole by intravenous drip treatment.The curative effects,the serum IL-6, IL-8,TNF-α levels,total lung capacity(TCL),diffusing capacity for carbon monoxide(DLco),oxygen saturation (SaO2)of the two groups were recorded.ResultsThe efficient rate of observation group was significantly better than the control group(86.11%vs 65.63%,P＜0.05).After treatment,TCL,DLco,SaO2in observation group and the control group were all significantly improved(P＜0.05),but the improvement in the observation group were more significant(P＜0.01).After treatment,the serum TNF-α levels were significantly lower than those before treatment(P＜0.01)and were significantly lower than control group in the same period(P＜0.01).Serum IL-8,IL-6 levels in the observation group after treatment were significantly lower than those before treatment(P＜0.01)and were significantly lower than control group in the same period(P＜0.01).Serum TNF-α,IL-8,IL-6 levels in the control group after treatment were significantly lower than those before treatment(P＜0.05).The incidence of adverse reactions in the observation group and the control group were 8.33%and 6.25%,and there were no significant differences(P＞0.05).ConclusionVoriconazole inhalation for the treatment of IPA can effectively improve the patients'pulmonary fibrosis,inhibit the inflammatory reaction,which has better clinical effect and less adverse reactions.

Invasivepulmonaryaspergillosis;Voriconazole;Atomizationinhalation;Pulmonaryfibrosis;Cytokine

R379.6

A

1003—6350（2015）06—0787—04

2014-09-25)