周 晶，王莉娜，兀 威，王勝昱，姚 楊，朱星枚，董西林

(1.西安醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科，陜西 西安710077；2.西安交通大學醫(yī)學部第二附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，陜西 西安710004)

血清SF、CEA和CRP聯(lián)合檢測診斷非小細胞肺癌的價值

周 晶1，王莉娜1，兀 威1，王勝昱1，姚 楊1，朱星枚1，董西林2

(1.西安醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科，陜西 西安710077；2.西安交通大學醫(yī)學部第二附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，陜西 西安710004)

目的探討鐵蛋白(SF)、癌胚抗原(CEA)和C反應(yīng)蛋白(CRP)聯(lián)合檢測在非小細胞肺癌診斷中的價值。方法采用酶聯(lián)免疫吸附測定法檢測70例非小細胞肺癌患者(肺癌組)、50例肺良性疾病患者(良性肺病組)及50例健康人(對照組)血清中SF、CEA和CRP的表達水平，計算出以上指標在非小細胞肺癌診斷中的敏感度、特異度；并分析三者聯(lián)合檢測能否提高非小細胞肺癌診斷的陽性率。結(jié)果SF、CEA和CRP在肺癌組患者血清中較對照組表達明顯升高，腺癌組較鱗癌組表達也明顯升高，差異均具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；SF、CRP在良性肺病組較對照組表達明顯升高，但SF在肺癌組表達顯著高于良性肺病組，而CRP在良性肺病組表達高于肺癌組，差異均具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。SF、CEA、CRP在肺癌組的表達靈敏度分別為62.86%、58.57%、30.00%；特異度分別為86.00%、86.00%、59.00%。而三者聯(lián)合檢測靈敏度為87.14%，特異度為51.00%，靈敏度顯著提高(P＜0.05)，特異度略有降低。結(jié)論血清SF、CEA和CRP聯(lián)合檢測可明顯提高非小細胞肺癌診斷陽性率，從而為其早期診斷提供參考價值。

非小細胞肺癌；鐵蛋白；癌胚抗原；C反應(yīng)蛋白；聯(lián)合檢測

原發(fā)性肺癌(Lung cancer)是當今危害人體健康最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率約為萬分之四。在我國，肺癌的發(fā)病率和死亡率逐年增長，且已占癌癥死亡原因的20%以上[1]。非小細胞肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)占全部肺癌的70%～80%，而90%的NSCLC為鱗癌(Squamous cell carcinomas)和腺癌(Adenocarcinoma)，在發(fā)現(xiàn)時多為中晚期，治療效果差，其5年生存率僅為10%左右。因此NSCLC最好的防治方法是早期發(fā)現(xiàn)，近年來人們一直在尋找早期診斷、治療和預(yù)防的方法。其中腫瘤標志物的研究和發(fā)展尤為迅速，為肺癌的早期診斷提供了依據(jù)。但單項指標的檢查有一定的局限性[2]，許多學者強調(diào)多項腫瘤標記物聯(lián)合檢測[3]，以利于腫瘤的早期、準確診斷。

血清鐵蛋白(Ferritin，SF)是近幾年才應(yīng)用于臨床的一種腫瘤標志物，其應(yīng)用逐漸受到重視。越來越多的文獻[4-5]表明SF對肺癌的診斷敏感度極高。癌胚抗原(Carcino-embryonic antigen，CEA)對肺癌診斷具有較好的特異性，諸多文獻[6-7]報道其在肺癌診斷中有重要的價值。C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)已被作為診斷惡性腫瘤的一個重要指標，諸多研究表明CRP增高與腫瘤分期的升高呈正相關(guān)[8]，肯定了其在肺癌診斷方面的價值。文獻對SF、CEA和CRP個體對肺癌診斷的價值有多方面報道，但關(guān)于三者聯(lián)合檢測在肺癌診斷中的價值國內(nèi)外尚未見報道。本研究觀察SF、CEA和CRP在非小細胞肺癌患者、肺良性病變患者及正常人血清中的表達情況，分析其表達在不同分組之間有無顯著差異性，并探討三者聯(lián)合檢測是否可提高診斷陽性率。

1 資料與方法

1.1 一般資料 肺癌組：收集西安醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院自2009年1月至2013年12月期間住院治療的NSCLC患者共70例，年齡42～79歲，中位年齡57歲；男性37例，女性33例；吸煙者55例，不吸煙者15例；鱗癌31例，腺癌39例。所有肺癌患者均為首次經(jīng)胸部CT檢查，并由外科手術(shù)取肺組織或支氣管鏡下活檢取肺組織經(jīng)病理檢查后確診，未經(jīng)放化療治療。TNM分期根據(jù)2009年國際肺癌研究協(xié)會(IASLC)分期標準，Ⅰa～Ⅰb期13例，Ⅱa～Ⅱb期21例，Ⅲa～Ⅲb期32例，IV期4例。(2)良性肺病組：本院同期住院患者共50例，其中男性28例，女性22例；COPD患者32例，肺炎患者14例，肺結(jié)核患者4例。(3)對照組：選取同期我院體檢科健康體檢者50例，男性24例，女性26例。三組受檢者的年齡、性別等一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 標本收集 所有受檢者抽取晨起空腹靜脈血各5ml，2500 r/min離心10min后獲得分離血清，凍存于-80℃冰箱中準備批量檢測。

1.3 SF、CEA和CRP的測定 SF、CEA和CRP均采用酶鏈免疫吸附法檢測，測定過程嚴格按照試劑盒說明書。檢測方法采用酶聯(lián)接免疫吸附劑測定(ELISA)方法。所用試劑盒由福建藍圖生物試劑有限公司提供，試劑盒檢測范圍：SF25～800 ng/ml，CEA2.5～80 ng/ml；CRP1.56～50μg/ml。正常參考值：SF，男性80～130 ng/ml、女性35～55 ng/ml；CEA＜5 ng/ml；CRP＜10 μg/ml。所有檢測符合實驗室質(zhì)控標準，由西安醫(yī)學院實驗中心完成。

1.4 統(tǒng)計學方法 各組數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSSl3.0統(tǒng)計軟件進行分析，計量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差(±s)表示，三組計量資料采用完全隨機設(shè)計資料的方差分析，肺癌組、良性肺病組、對照組三組間數(shù)據(jù)兩兩比較采用SNK-q法；兩組定量資料比較采用t檢驗；率的比較采用多組頻數(shù)分布的χ2檢驗。以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 各組間主要檢測指標比較 血清中SF、CEA和CRP在肺癌組的表達比對照組均明顯升高，且差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；SF、CRP在良性肺病組中的表達較對照組亦有明顯升高(P＜0.05)；SF、CEA在肺癌組的表達升高更為明顯，與良性肺病組比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；CRP在良性肺病組表達升高最為顯著，與肺癌組比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表1。

表1 各組間三種血清SF、CEA、CRP水平比較(±s)

表1 各組間三種血清SF、CEA、CRP水平比較(±s)

注：與對照組比較，aP＜0.05；與良性肺病組比較，bP＜0.05。

組別 例數(shù)CEA(ng/ml)CRP(μg/ml)SF(ng/ml)對照組良性肺病組肺癌組F值P值5050702.78±0.813.04±1.2624.27±19.92ab3.150.0023.12±2.1826.14±10.02a12.67±3.64ab4.760.02390.92±20.30165.66±41.21a244.43±97.60ab6.890.034

2.2 非小細胞肺癌組各檢測指標比較 血清中SF、CEA和CRP在腺癌組中表達陽性率分別為71.79%、74.36%和30.77%。在鱗癌組中表達的陽性率分別為51.61%、38.71%和29.03。三種標志物在腺癌中表達均比鱗癌有顯著性升高(P＜0.05)，見表2。

表2 非小細胞肺癌組中SF、CEA、CRP水平比較(±s)

表2 非小細胞肺癌組中SF、CEA、CRP水平比較(±s)

組別 例數(shù)CEA(ng/ml)CRP(μg/ml)SF(ng/ml)腺癌組鱗癌組t值P值393137.79±16.697.28±4.989.820.013013.59±3.6011.51±3.402.460.042272.95±97.02208.55±87.12.880.036

2.3 三種指標單獨檢測與聯(lián)合檢測結(jié)果比較 確診非小細胞肺癌組共70例，良性肺病組50例，對照組50例。SF、CEA和CRP單獨檢測靈敏度分別是62.86%、58.57%、30.00%；特異度分別是86.00%、86.00%、59.00%。而三者聯(lián)合檢測靈敏度為87.14%，特異度為51.00%，靈敏度顯著提高(P＜0.05)，特異度略有降低。聯(lián)合檢測比單獨檢測可顯著提高非小細胞肺癌診斷的敏感度(P＜0.05)。

3 討論

為了提高非小細胞肺癌檢測的敏感度，近年來很多學者非常重視腫瘤標志物的研究，特別是多種腫瘤標志物的聯(lián)合檢測。本研究發(fā)現(xiàn)：非小細胞肺癌組中SF、CEA和CRP的表達較對照組有明顯升高。其中CEA在肺癌組的表達較對照組及良性肺病組均顯著升高。SF、CRP在良性肺病組及肺癌組中的表達均較對照組有升高，但SF在肺癌組中表達升高更具顯著性；而CRP在良性肺病組中表達升高更具顯著性。

SF是一種結(jié)合蛋白，在人體所有組織中均有表達，尤其在肝臟、脾臟和骨髓中表達較高。機體的炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激等均可誘導其表達。盡管SF為非特異性腫瘤標志物，但相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)其在諸多惡性腫瘤中可有表達升高，包括肝癌、肺癌胰腺癌、乳腺癌、白血病等[9]。近幾年SF逐漸作為應(yīng)用于臨床的一種腫瘤標志物。腫瘤患者的SF表達水平較正常人高，提示腫瘤患者機體普遍存在鐵超載[10]。越來越多的證據(jù)表明，許多致癌理化因子可直接或間接干擾動物或人體鐵代謝，使鐵排出減少，蓄積增加。它雖然不是肺癌的特異診斷標志物，但對肺癌的診斷敏感性很高，在臨床上結(jié)合其他檢查，對診斷肺癌有很高的應(yīng)用價值。本研究發(fā)現(xiàn)SF在良性肺病組中表達亦比對照組升高，說明其表達與機體炎性反應(yīng)和消耗等因素有關(guān)。但在肺癌組中表達較良性肺病組升高更具顯著性，且在非小細胞肺癌診斷中的敏感性和特異性達62.86%和86.00%。

CEA是目前公認的敏感性較高的腫瘤標志物，首先在人結(jié)腸癌組織中被檢測并發(fā)現(xiàn)，之后被定義為結(jié)腸癌診斷的特異性腫瘤標志物。CEA的含量在健康正常人血清中極低，甚至不能被檢測出，但在失去極性的腫瘤細胞中，則可以分泌大量的CEA進入血液和淋巴液。近十幾年來越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，CEA不僅在結(jié)腸癌患者中升高，而且在部分肺癌，尤其是非小細胞肺癌中也有不同程度的表達升高[11-12]。文獻報道的的肺癌患者中有20%～80%血清CEA含量高于正常值，且有諸多研究發(fā)現(xiàn)CEA升高的程度與肺癌的分級高低密切相關(guān)。CEA目前是一個較為公認的對肺癌診斷具有較好特異性的血清標志物[13-14]，故我們認為外周血清中CEA檢測能有助于肺惡性腫瘤的診斷及與肺部良性疾病的鑒別診斷。本研究中發(fā)現(xiàn)CEA在非小細胞肺癌組中表達較對照組和良性肺病組均顯著性提高，并且在非小細胞肺癌診斷中的敏感度及特異度高達58.57%和86.00%。

CRP是由肝細胞產(chǎn)生的一種急性時相蛋白，不僅在感染、創(chuàng)傷等疾病中表達升高，在部分惡性腫瘤中也有升高[15]。CRP含量增高主要表現(xiàn)在組織損傷、惡性腫瘤、風濕熱、細菌感染等方面。從文獻得知，CRP已被作為診斷惡性腫瘤的一個重要標志物，在多發(fā)性骨髓瘤、原發(fā)性肝癌、乳腺癌、大腸癌、胃癌等方面的研究發(fā)現(xiàn)，CRP增高的腫瘤患者比CRP正常者存活率低，且易復發(fā)和轉(zhuǎn)移[16]。近年來研究發(fā)現(xiàn)CRP在肺癌患者血清中表達明顯升高，并且監(jiān)測肺癌患者血清CRP有利于病情判定及監(jiān)測療效[17]。本研究發(fā)現(xiàn)，CRP表達升高在良性肺病組尤為突出，說明其表達與機體炎性反應(yīng)等可能有密切關(guān)系[18]。但在肺癌組中CRP的表達也顯著升高，可能與本研究中所納入肺癌實驗對象臨床分期為中晚期者占多數(shù)有關(guān)。CRP在非小細胞肺癌診斷中的敏感度和特異度分別為30.00%和59.00%。

此外，本研究發(fā)現(xiàn)，三種血清標志物單獨檢測對非小細胞肺癌診斷的敏感度偏低(分別為62.86%，58.57%和30.00%)，但三者聯(lián)合檢測其診斷敏感度可高達87.14%，有顯著性提高，能有效提高非小細胞肺癌診斷的陽性率。另外本實驗發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合檢測未能提高檢測的特異度，考慮聯(lián)合檢測不能降低假陰性率，因此臨床使用過程中需結(jié)合其他檢查排除假陰性診斷。且臨床檢驗室檢測血清SF、CEA和CRP的方法簡便易行，成本相對低，患者依從性好。因此SF、CEA和CRP聯(lián)合檢測可為非小細胞肺癌的早期診斷提供有價值的依據(jù)。

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Clinical value of the combined detection of serum SF,CEA and CRP in diagnosis of non-small cell lung cancer.

ZHOU Jing1,WANG Li-na1,WU Wei1,WANG Sheng-yu1,YAO Yang1,ZHU Xing-mei1,DONG Xi-lin2.1.Department of Respiratory and Critical Care,the First Affiliated Hospital of Xi'an Medical University,Xi'an710077,Shaanxi,CHINA;2.Department of Respiratory,the Second Affiliated Hospital,Medical School of Xi'an Jiaotong University,Xi'an710004,Shaanxi,CHINA

ObjectiveTo discuss the clinical value of combined detection of serum ferritin(SF),carcino-embryonic antigen(CEA)and C-reactive protein(CRP)in diagnosis of non-small cell lung cancer(NSCLC).MethodsExpression levels of scrum SF,CEA and CRP were detected in70 patients with NSCLC,50 patients with benign lung disease and50 healthy people by ELISA.Sensitivities and specificities of different markers in NSCLC were measured,and analysis of whether the combined detection could help diagnosis of NSCLC was performed.ResultsThe levels of serum SF,CEA and CRP in NSCLC patients were significantly higher than those in healthy people(P＜0.05).And the levels of serum SF,CEA and CRP in adenocarcinoma patients were significantly higher than those in squamous cell carcinomas patients(P＜0.05).The levels of serum SF and CRP in patients with benign lung disease were significantly higher than those in healthy people(P＜0.05).The level of SF in NSCLC patients was higher than that in benign lung disease patients,while the level of CRP in benign lung disease patients was higher than that in NSCLC patients(P＜0.05).The sensitivity of SF,CEA and CRP in NSCLC patients were62.86%,58.57% and30.00%,and the specificity were86.00%,86.00%,and59.00%respectively.The sensitivity and specificity of combined detection were87.14%and51.00%.Therefore,the sensitibity of combined detection was significantly higher than that of each single item,while the specificity was lower(P＜0.05).ConclusionThe combined detection of serum SF,CEA and CRP could increase the diagnostic sensitivity of non-small cell lung cancer so as to provide reference for the early diagnosis of NSCLC.

Non-small cell lung cancer;Ferritin;Carcino-embryonic antigen;C-reactive protein;Combined detection

R734.2

A

1003—6350（2015）20—3015—04

2015-03-20)

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.20.1097

陜西省科學技術(shù)研究發(fā)展計劃（編號：2011K13-02-09）

周 晶。E-mail：zhoujingbb.good@163.com