李愛華

摘要 目的：探討塞來昔布聯(lián)合FOIFOX4方案治療大腸癌的臨床療效。方法：將102例晚期大腸癌患者隨機(jī)分成塞來昔布聯(lián)合FOIFOX4化療組和單純FOIFOX4化療組，比較兩組的療效及不良反應(yīng)。結(jié)果：兩組有效率分別為53.6%和39.3%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：塞來昔布聯(lián)合FOIFOX4方案治療晚期大腸癌有效率高，安全性好，療效優(yōu)于單純FOIFOX4方案。

關(guān)鍵詞 塞來昔布；大腸癌；FOIFOX4；COX2；VEGF；PGES；EP；TXA2

環(huán)氧化酶2抑制劑（塞來昔布）屬于非甾體類抗炎藥，在大多數(shù)組織中，COX2的表達(dá)較少甚至不表達(dá)；但在炎癥和腫瘤組織中，COX2的表達(dá)顯著增加。研究證實(shí)，許多種屬的胃腸道組織具有表達(dá)COX異構(gòu)體的功能。研究表明，環(huán)氧化酶2抑制劑不僅有抗炎鎮(zhèn)痛作用，還有抗腫瘤作用，可降低腫瘤發(fā)生率，對(duì)腫瘤的形成具有一定預(yù)防作用。2006年6月2011年6月收治大腸癌患者102例，采用塞來昔布聯(lián)合FOIFOX4化療方案治療56例，并與同期單純FOIFOX4化療方案治療56例進(jìn)行比較，現(xiàn)報(bào)告如下。

資料與方法

2006年6月-2011年6月收治大腸癌患者102例，均經(jīng)病理確診，無化療禁忌證，預(yù)期生存3個(gè)月以上，隨機(jī)分為兩組：聯(lián)合組56例（FOIFOX4+塞來昔布方案）和對(duì)照組56例（單純FOIFOX4方案），兩組情況基本相同。

治療方法：聯(lián)合組56例，F(xiàn)OIFOX4+塞來昔布方案（L-0HP+5-Fu/LV+COX-2方案）：L-OHP 85 mg/m²，第1天+LV 200 mg/m²，靜滴，2 h，第1天、2天+FU 400 mg/m²，推注+FU 600mg/m²，靜注，44 h，第1天、2天+口服塞來昔布（400 mg，1次，d），14 d 1個(gè)周期；對(duì)照組56例，F(xiàn)OIFOX4方案（L-0HP+5-Fu/LV+COX-2方案）：L-OHP 85 mg，m²，第1天+LV 200 mg/m²，靜滴，2 h，第1天、2天+FU 400 mg/m²，推注+FU600mg/m²，靜注，44 h，第1天、2天，14d1個(gè)周期。

療效及不良反應(yīng)判定標(biāo)準(zhǔn)：按WHO規(guī)定實(shí)體瘤療效憑借標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD）4級(jí)。有效率=CR+PR。生活質(zhì)量以KPS評(píng)分為標(biāo)準(zhǔn)。不良反應(yīng)根據(jù)WHO標(biāo)準(zhǔn)主要觀察胃腸道癥狀、血象及心、肝腎功能變化，按嚴(yán)重程度分為0～Ⅵ度。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：所有數(shù)據(jù)采用SPSS16.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用x²檢驗(yàn)；P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

療效：聯(lián)合組56例共接受8期治療，CR 6例、PR 24例，總有效率53.6%（30/56）；對(duì)照組56例共完成8期治療，CR 4例、PR 12例，總有效率39.3%（22/56），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組完全緩解率分別為10.7%和7.1%。PFS研究組9.0個(gè)月，對(duì)照組22.3%。P<0.001；0s研究組16.2個(gè)月，對(duì)照組14.7個(gè)月，P=0.12。

KPS評(píng)分變化：聯(lián)合組82.1%（46/56）；對(duì)照組64.3%（36/56），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。

不良反應(yīng)：聯(lián)合組消化道癥狀與對(duì)照組相差不大，分別為67.9%（38/56）和64.25%（36/56），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。研究組在周圍神經(jīng)性、粒細(xì)胞減少方面明顯高于對(duì)照組，P<0.001；白細(xì)胞及心、肝腎功能無明顯變化。

討論

COX是在PGE類的生物合成過程中的限速酶，分為COX1和COX2這2個(gè)亞型。在炎癥和腫瘤組織中，發(fā)現(xiàn)COX2的表達(dá)強(qiáng)度比COX1高，提示COX2的表達(dá)可能與腫瘤發(fā)生具有一定的相關(guān)性。COX2不僅與調(diào)節(jié)腫瘤發(fā)展和凋亡之間具有非常密切的相關(guān)性，而且與調(diào)控腫瘤細(xì)胞的黏附血管生長(zhǎng)因子、基質(zhì)金屬蛋白酶的功能之間具有一定的相關(guān)性，從而在癌癥中起到了重要的作用。COX2基因表達(dá)的蛋白是一種原癌蛋白，此蛋白對(duì)PGE2的高表達(dá)起到了促進(jìn)的作用，而PGE2對(duì)腫瘤血管發(fā)揮著刺激誘導(dǎo)增生的作用，對(duì)局部免疫功能起到抑制的作用，對(duì)多種信號(hào)傳導(dǎo)途徑起到調(diào)節(jié)作用，從而對(duì)細(xì)胞的增殖產(chǎn)生影響，最終對(duì)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)起到促進(jìn)的作用。已有研究表明，在由化學(xué)誘導(dǎo)劑所致的多發(fā)腸腫瘤的鼠模型中，COX2選擇性抑制劑對(duì)71%腸腫瘤的發(fā)生起到抑制的作用；在偶氮甲烷所致的鼠大腸癌模型中，COX2選擇性抑制劑可使大腸癌的發(fā)生率和數(shù)量分別減少93%和97%，并對(duì)結(jié)腸異常腺管灶的形成發(fā)揮抑制的作用。Kirkpatrick等研究發(fā)現(xiàn)，PG對(duì)bFGF及VEGF的表達(dá)發(fā)揮誘導(dǎo)作用，增加mRNA水平，而COX2抑制劑和VEGF的反義寡核苷酸能夠抑制這種增加作用。環(huán)氧化酶2抑制劑可對(duì)PGE、TXA2等PG的生成起到抑制的作用，對(duì)VEGF、bFGF等的釋放起到阻斷的作用。所以PGES、EP和TXA2等的抑制劑或拮抗劑可能在不同水平上協(xié)同COX2抑制劑的抗腫瘤作用。COX2抑制劑不僅能夠通過對(duì)血管生成發(fā)揮抑制作用，從而對(duì)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移起到阻止作用，而且能夠改變腫瘤細(xì)胞的黏附性，從而對(duì)腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移起到抑制作用。

塞來昔布作為COX2類的代表藥物之一，具有抑制大腸癌發(fā)生和發(fā)展的作用，與抗腫瘤藥L-OHP、5-FU等有協(xié)同作用，是一個(gè)潛能的靶向抗腫瘤藥物。本研究結(jié)果顯示，塞來昔布聯(lián)合FOIFOX4方案治療有效率為53.6%，優(yōu)于對(duì)照組的39.3%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

因此，塞來昔布聯(lián)合FOIFOX4方案治療晚期大腸癌有效率高，安全性好，療效優(yōu)于單純FOIFOX4方案。