李嫻 ，趙鼎 ，李林飛

(鄭州大學附屬兒童醫(yī)院 河南省兒童醫(yī)院 鄭州兒童醫(yī)院，1、河南省兒童遺傳代謝性疾病重點實驗室；2、輸血科，河南 鄭州450000)

遺傳代謝病大多在嬰兒期起病，發(fā)病后常進行性加重導致患兒早期夭折或終身殘疾。許多遺傳代謝病在臨床表現(xiàn)方面無特異性 （不明原因的反復嘔吐、抽搐、肌張力低下、智力發(fā)育落后等），在實驗室檢查方面有代謝性酸中毒、低血糖、高乳酸血癥、高氨血癥等，僅依靠臨床表現(xiàn)及常規(guī)的實驗室檢查難以做出診斷。串聯(lián)質(zhì)譜和氣相色譜-質(zhì)譜的應用提高了這類疾病的診斷率[1-3]。國內(nèi)從2000年武漢同濟醫(yī)院率先進行遺傳代謝病高危篩查以來，上海北京等越來越多的醫(yī)院開展該項檢測[4，5]。為了解兒童重癥監(jiān)護病房中遺傳代謝病的發(fā)病情況，我們做了如下研究。

1 資料與方法

對2016-2017年在我院PICU病房的218例疑似遺傳代謝病患兒進行篩查，本研究中，患兒監(jiān)護人均自愿簽知情同意書參加?；純航?jīng)足跟采血，留取干血濾紙片，應用美國安捷侖公司高效液相色譜儀(Agilent 1600)及6460Triple Quad MS/MS型串聯(lián)質(zhì)譜儀進行氨基酸及?；鈮A測定；同時留取尿濾紙片，送金域醫(yī)學檢驗中心應用氣相色譜-質(zhì)譜技術(shù)(GC-MS)進行尿液中有機酸分析。篩查陽性者進行召回復查，并對可疑病人進一步做基因檢測。所有患兒都進行血常規(guī)、尿常規(guī)、血氣分析、肝、腎功能、電解質(zhì)、血糖、血氨、血乳酸檢查及頭顱核磁檢查。

2 結(jié)果

218例疑似遺傳代謝病的危重患兒中確診遺傳代謝?。↖MD）7例，陽性率為3．2%，其中男5例，女2例。年齡2d-3歲。確診的IMD7例分別是：甲基丙二酸血癥3例，鳥氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶缺乏癥1例，原發(fā)性肉堿缺乏癥1例，丙酸血癥1例，戊二酸血癥1例。常見臨床表現(xiàn)為：呼吸困難4例、抽搐3例、黃疸3例。常規(guī)實驗室和特殊輔助檢查異常包括代謝性酸中毒4例，低血糖2例，高血氨3例，高膽汁酸3例，高乳酸1例。7例患兒行頭顱磁共振成像（MRI）檢查，其中2例患兒表現(xiàn)為雙側(cè)對稱性多發(fā)腦白質(zhì)異常信號影，其余患兒未見異常。

3 討論

IMD又稱先天性代謝缺陷 (inbom errors of metabolism，IEM)，是由于參與體內(nèi)代謝的某種酶、運載蛋白、膜或受體等的編碼基因發(fā)生突變，導致機體生化代謝紊亂，造成中間、旁路代謝產(chǎn)物蓄積，或終末代謝產(chǎn)物缺乏，引起一系列臨床癥狀的一組疾病。遺傳代謝病在各個年齡段均可發(fā)病，但以1歲之內(nèi)最常見[6]。遺傳代謝病種類繁多，臨床表現(xiàn)復雜多樣，我們的研究發(fā)現(xiàn)重癥患兒其常見臨床癥狀、體征有呼吸困難、喂養(yǎng)困難、抽搐、持續(xù)黃疸等，常見的實驗室檢查中代謝性酸中毒，低血糖，高血氨，高膽汁酸。這些臨床表現(xiàn)與張晨美、曾健生等[7，8]學者的研究相符。在臨床上遇到此類患兒，要警惕IEM的可能性，我們應盡快進行遺傳代謝病篩查。

在危重兒遺傳代謝病中，甲基丙二酸血癥3例，表明在危重患兒遺傳代謝病中，甲基丙二酸血癥發(fā)生率較高，和石惠英[9]研究相符。甲基丙二酸血癥患兒常存在難治性酸中毒，常規(guī)治療方法效果不佳，提示我們在臨床上遇到此類情況要警惕甲基丙二酸血癥的可能性，及早進行串聯(lián)質(zhì)譜和氣相色譜-質(zhì)譜檢測。研究中有1例甲基丙二酸血癥診斷及時，給予對癥早治療，患兒好轉(zhuǎn)出院。另外兩例患兒由于確診時間較晚患兒死亡。血串聯(lián)質(zhì)譜檢查能快速篩查甲基丙二酸血癥和丙酸血癥但不能區(qū)分二病[10]，對于篩查陽性者，我們留取患者尿標本進行氣相色譜-質(zhì)譜檢測尿中的有機酸物質(zhì)濃度，從而準確對二病做出鑒別診斷。有效結(jié)合兩種質(zhì)譜技術(shù)能快速、高效篩選并確診甲基丙二酸血癥和丙酸血癥[11]。對于初篩查出的游離肉堿含量降低，為排除母源性肉堿缺乏所引起的游離肉堿降低，我們通知醫(yī)師抽取其母親的血樣，最終確診1例原發(fā)性肉堿缺乏癥，對該患兒進行基因檢測其致病突變位點：c.760C＞T與文獻報道相符[12]。

遺傳代謝病目前已發(fā)現(xiàn)的病種達500多種，我們只是分析了重癥兒童的遺傳代謝病的相關(guān)情況。糖原累積癥、肌萎縮癥及先天性肌營養(yǎng)不良等疾病，我們的研究中未發(fā)現(xiàn)該類疾病，可能與檢測樣本例數(shù)較少有關(guān)，也可能是因為部分遺傳代謝病為急性發(fā)作，而間歇期可基本正常，容易漏診。這有待以后大樣本的研究證實。質(zhì)譜對部分小分子遺傳代謝病的診斷具有重要意義，但單純依靠GC-MS、串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)常不能滿足遺傳代謝病診斷的需要[13，14]。目前已有二代測序技術(shù)應用于甲基丙二酸尿癥和苯丙酮尿癥上，早期基因診斷為患兒的分子水平診斷及分型提供依據(jù)，并對患兒的治療及預后判斷有指導意義[15，16]。由于應用時間較短，還未大量推廣。因此在臨床上我們建議臨床醫(yī)生根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)，基本的實驗室檢測結(jié)果及其他影像學檢測結(jié)果，對高?；純罕M早進行串聯(lián)質(zhì)譜及尿液GC-MS檢測，提高此類疾病的早期診斷率和早期臨床特征的識別水平；對有條件的地區(qū)可開展產(chǎn)前診斷、基因檢測、二代測序等。