劉　娣，郭萬珍，蔡華聰，費允云，張　文，張奉春

(中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院風濕免疫科，風濕免疫病學教育部重點實驗室，北京 100730)

類風濕關節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種以對稱性、多關節(jié)炎為主要表現(xiàn)的慢性、全身性自身免疫性疾病。淋巴瘤(malignant lymphoma，ML)是起源于淋巴結(jié)或淋巴組織的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，可以發(fā)生于身體任何部位，主要表現(xiàn)為無痛性淋巴結(jié)腫大，肝脾大，全身各組織器官均可受累，伴發(fā)熱、盜汗、消瘦、瘙癢等全身癥狀。目前，RA并發(fā)ML的報道并不多見，為進一步認識RA并發(fā)ML的臨床特點，本文總結(jié)北京協(xié)和醫(yī)院近10年來RA并發(fā)ML患者的臨床特點，以提高對RA并發(fā)ML的認識。

對象和方法

對象

研究對象為2005年1月至2014年11月在北京協(xié)和醫(yī)院確診為RA并發(fā)ML的患者。所有RA患者均滿足1987年美國風濕病學會診斷標準[1]。ML診斷標準采用2008年世界衛(wèi)生組織惡性血液病的分型指南，將ML分為霍奇金淋巴瘤(HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)。HL包括經(jīng)典型HL和結(jié)節(jié)性淋巴細胞為主型HL；NHL包括B細胞ML和NK/T細胞ML[2]。

方法

收集患者的基本信息、發(fā)病年齡、病程、臨床癥狀，實驗室指標，組織學病理及臨床結(jié)局。

統(tǒng)計學分析

采用SPSS13.0軟件進行統(tǒng)計分析，兩兩比較用t檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié)　　果

一般資料

2005年1月至2014年11月北京協(xié)和醫(yī)院住院患者中確診為RA者2093例，男性520例，女性1 573例；其中11例并發(fā)ML，發(fā)生率為0.53%；男性4例，發(fā)生率為0.76%，女性7例，發(fā)生率為0.45%，男女發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。RA確診年齡為25～67歲，平均(48.18±12.66)歲；ML確診年齡為49～75歲，平均(65.55±8.07)歲。RA確診到診斷ML病程平均(17.36±10.03)年(2～40年)(表1)。

臨床表現(xiàn)

RA并發(fā)ML的RA特點：11例患者均有關節(jié)疼痛，8例出現(xiàn)關節(jié)畸形；1例有關節(jié)外表現(xiàn)，為肺間質(zhì)纖維化。11例患者中，1例繼發(fā)干燥綜合征，表現(xiàn)有口干、眼干、脫發(fā)、腮腺腫大；1例繼發(fā)股骨頭壞死。RA并發(fā)ML首發(fā)癥狀見表1。

表1　類風濕關節(jié)炎并發(fā)淋巴瘤臨床表現(xiàn)

t0：類風濕關節(jié)炎確診年齡；t1：淋巴瘤確診年齡；t0-ML：類風濕關節(jié)炎確診到淋巴瘤確診時間

RA并發(fā)ML的ML特點：淋巴結(jié)腫大者6例，脾大者2例，發(fā)熱4者例；出現(xiàn)結(jié)外受累者7例，包括消化系統(tǒng)1例、骨髓1例、皮下組織2例、黏膜組織3例。5例僅有結(jié)外受累，3例僅有淋巴結(jié)受累。

實驗室檢查

11例患者中，類風濕因子陽性10例，陰性1例(該例患者既往類風濕因子為陽性)。8例患者檢查了C反應蛋白(C reactive protein，CRP)，其中7例明顯升高，1例正常。9例患者檢查了紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)，均明顯升高?？购丝贵w陽性2例，抗SSA抗體陽性2例，抗SSB抗體陽性1例。免疫球蛋白(Ig)升高3例，其中IgG升高1例，IgA升高3例，IgM升高2例。4例進行了補體(C3、C4)檢查，1例C3降低，2例C4降低。血常規(guī)檢查：白細胞計數(shù)減低5例，血紅蛋白減低1例，血小板計數(shù)減低者2例，其中全血細胞均減少者1例。11例患者中，5例患者進行腫瘤相關標志物檢查，檢查CA242、CA19-9、CEA者5例，檢查CA50者2例，檢查甲胎蛋白者2例，檢查CA72-4者2例，檢查前列腺特異抗原者3例，檢查CA15-3者2例，檢查CA125者2例，僅有2例CA125升高(表2)。

淋巴瘤病理類型及分期

11例患者中，HL 0例，NHL 11例；且淋巴結(jié)結(jié)外受累多見，共6例，占54.5%(6/11)；其中B細胞來源10例，黏膜相關淋巴組織來源者3例，濾泡型1例，彌漫大B細胞型6例；T細胞來源1例。取材自淋巴結(jié)6例，胃體1例，骨髓1例，舌根部腫物2例，前額部腫物1例。臨床分期：NHL中1例為ⅠA期，3例為ⅡA期，1例ⅢA期，5例ⅣA期，1例為IVB期(表3)。

治療

應用糖皮質(zhì)激素者9例；應用甲氨蝶呤(MTX)4例，其中1例服用4年，1例服用1年，1例服用6個月，1例未規(guī)律服用(每年發(fā)作1～2次，發(fā)作時應用)；環(huán)磷酰胺(CTX)1例，服用5個月；來氟米特(LEF)4例，1例服用5年，2例服用3年，1例服用3個月；柳氮磺吡啶(SASP)1例，服用1年余；硫酸羥氯喹(HCQ)1例，服用2年；雷公藤5例，1例服用10余年，1例服用3年余，1例服用2年，2例服用1年；沙利度胺1例，服用1年。10例患者在診斷NHL后應用了CHOP(環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿、潑尼松)方案化療，1例患者診斷后手術治療；1例死亡，該患者在1程化療后死亡，死亡原因考慮為感染及消化道出血導致呼吸、循環(huán)衰竭；7例患者隨訪1年，經(jīng)化療后病變縮小或消失；1例經(jīng)5程化療病變好轉(zhuǎn)后，半年未予就診及治療病情再次復發(fā)，隨診1年后病變縮小；1例3程化療后未隨訪，1例手術后隨訪1年未予化療未復發(fā)(表3)。

討　　論

表2　類風濕關節(jié)炎并發(fā)淋巴瘤患者類風濕關節(jié)炎臨床表現(xiàn)和治療

表3　類風濕關節(jié)炎并發(fā)淋巴瘤患者淋巴瘤病理檢查、治療和轉(zhuǎn)歸

CHOP：環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿、潑尼松；CVP：環(huán)磷酰胺、長春地辛、潑尼松；CE：卡鉑、拉司太特；DIEC：地塞米松、依托泊泔、波貝、美司鈉；FND：福達華、米托蒽醌、地塞米松；ABVD：艾達生、博來霉素、西艾克、卡達巴嗪

有研究顯示，RA患者發(fā)生腫瘤的風險明顯增高，包括肺癌、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤，而NHL中的彌漫B細胞淋巴瘤通常與RA相關[3-9]。本研究11例患者中6例為彌漫B細胞淋巴瘤。RA并發(fā)ML的發(fā)病機制并不清楚，最普遍的學說是長期通過抗原或病毒，刺激B細胞結(jié)合局部炎癥，使免疫力下降，從而減少免疫細胞監(jiān)測，導致惡性B細胞淋巴瘤的風險增加[10-11]。在RA治療過程中，免疫抑制劑(甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、腫瘤壞死因子拮抗劑等)的應用可能會增加RA并發(fā)ML的風險[12-14]。但是，目前用于治療RA的潛在毒性藥物使ML風險增加還是慢性炎性本身(尤其是長期存在和嚴重的疾病)導致ML風險增加尚無定論。多數(shù)研究認為，最嚴重的RA患者接受毒性最高的藥物是ML發(fā)展的潛在因素，這使得關于ML問題更多考慮與藥物的毒副作用相關，而沒有考慮到疾病本身活動的風險[3，5-7，15-17]。法國Mariette等[17]的研究具體評估了30 000例患者應該甲氨蝶呤的風險，且對RA服用甲氨蝶呤的患者隨訪3年，發(fā)現(xiàn)25例ML，該研究得出的結(jié)論是兩者并沒有關聯(lián)。Wolfe和Michaud[18]研究了19 562例RA患者，其中68%的患者服用甲氨蝶呤，觀察到95例ML患者，結(jié)論為未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學意義。本文11例患者中有4例患者應用MTX，且服用最長者4年，最短者幾個月，尚不能提示藥物與ML風險的相關性。Baecklund等[19]的研究結(jié)果表明，傳統(tǒng)的非甾體抗炎藥治療包括MTX，并非RA并發(fā)惡性ML的風險因素，非甾體抗炎藥并未導致ML的風險增高，而疾病的高活動度導致ML的風險似乎更高。本文發(fā)現(xiàn)11例RA患者并發(fā)ML，11例患者中有10例患者炎性明顯升高，且11例RA患者均處于多年正規(guī)抗風濕治療中，經(jīng)治療后炎癥反應仍較明顯，因此，臨床上CRP、ESR等炎性指標持續(xù)增高的患者應警惕ML的可能。

本研究中有1例以淋巴結(jié)腫大起病，其他病例均為結(jié)外表現(xiàn)，可見ML的臨床表現(xiàn)復雜，臨床診斷困難，因此在臨床工作中應密切隨診監(jiān)測病情的變化，警惕ML發(fā)生。在總結(jié)此次病例時發(fā)現(xiàn)，11例患者中有10例患者ML在診斷RA多年后出現(xiàn)，最長達40年，平均在RA診斷后15年左右，Geborek等[20]發(fā)現(xiàn)NHL平均發(fā)生在RA診斷28年后和腫瘤壞死因子-α拮抗劑治療后180～570 d，因此ML更容易出現(xiàn)在長病程的RA患者中。ML發(fā)病率增加的病因仍然很難確定，在此基礎上對于RA患者的護理標準、積極的治療，以及減少疾病活動應該持續(xù)下去。

總之，RA并發(fā)ML比普通人群風險高；ML可引起復雜的臨床表現(xiàn)，臨床醫(yī)生應引起重視，以免漏診。如果RA患者病情活動時間長，出現(xiàn)不明原因發(fā)熱、組織腫物、淋巴結(jié)腫大，要盡早行淋巴結(jié)活檢、骨髓穿刺和病變部位活檢以明確ML是否存在。

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