李　霞，趙久良，王　遷，費(fèi)允云，張麗麗，趙　巖

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，風(fēng)濕免疫病學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100730)

肥厚性硬膜炎(hypertrophic pachymeningitis，HP)是一種罕見的硬膜慢性炎癥性疾病，主要表現(xiàn)為硬腦膜和(或)硬脊膜的局灶性或彌慢性增厚，其診斷依靠MRI或硬膜活檢病理。HP根據(jù)病因分為特發(fā)性和繼發(fā)性，根據(jù)受累部位分為肥厚性硬腦膜炎(hypertrophic cranial pachymeningitis，HCP)和肥厚性硬脊膜炎(hypertrophic spinal pachymeningitis，HSP)。該病起病隱匿，病因復(fù)雜，臨床診斷困難，易被誤診或漏診。本文回顧性分析北京協(xié)和醫(yī)院近10年收治的17例HP患者的臨床特點(diǎn)，以指導(dǎo)臨床診斷和治療。

對(duì)象和方法

對(duì)象

研究對(duì)象為2005年1月至2015年1月10年間北京協(xié)和醫(yī)院住院確診的HP患者。納入診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床表現(xiàn)：頭痛、多顱神經(jīng)麻痹或神經(jīng)根性疼痛，如頸肩痛、胸背痛等，甚至截癱；(2)腦脊液檢查：總蛋白升高，伴輕度淋巴細(xì)胞為主的炎性反應(yīng)；(3)增強(qiáng)MRI檢查：增厚的硬腦膜或硬脊膜在T1WI上呈低或等信號(hào)，T2WI呈低信號(hào)，增強(qiáng)掃描后顯示明顯強(qiáng)化；(4)組織活檢病理：增厚的硬膜可見致密纖維組織增生伴淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn)。診斷時(shí)滿足(3)或(4)條加(1)或(2)中1條，且除外感染性疾病、血液系統(tǒng)腫瘤及實(shí)體瘤等其他疾病。主要依靠增強(qiáng)MRI檢查，組織活檢病理是金標(biāo)準(zhǔn)。

方法

收集病史，以及炎性指標(biāo)、免疫球蛋白IgG亞類、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶、自身抗體[抗核抗體譜、類風(fēng)濕因子、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA)譜]等；收集腦脊液、增強(qiáng)MRI檢查結(jié)果。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

按描述性統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行資料分析，非正態(tài)分布資料用中位數(shù)及范圍表示。

結(jié)　　果

一般情況

共納入17例HP患者，男7例，女10例；年齡為19～63歲，中位年齡53歲；病程為2個(gè)月～8年，中位病程1年。其中HCP 14例，HSP 2例，肥厚性硬腦脊膜炎1例。14例HCP中，4例為特發(fā)性HCP(idiopathic hypertrophic cranial pachymeningitis，IHCP)；8例為ANCA相關(guān)血管炎(ANCA-associated vasculitis，AAV)，其中7例診為肉芽腫性多血管炎(granulomatosis with polyangiitis，GPA)，1例為未分化的AAV；1例為系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)，1例為IgG4-相關(guān)疾病(IgG4-related disease，IgG4-RD)。2例HSP均為AAV。1例肥厚性硬腦脊膜炎為AAV。

神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)

臨床癥狀和體征：頭痛(13/17)；顱神經(jīng)麻痹(12/17)，其中第Ⅰ～Ⅹ、Ⅻ對(duì)顱神經(jīng)均有受累，最常見為Ⅷ(9/12)、Ⅵ(5/12)、Ⅸ(5/12)對(duì)顱神經(jīng)；癲癇發(fā)作(2/17)，小腦共濟(jì)失調(diào)(1/17)；頸肩痛、腰背痛(3/17)(表1)。

腦脊液檢查：16例患者進(jìn)行了腰椎穿刺，其中顱壓升高6例(230～330 mm H2O)；白細(xì)胞升高7例(10～69個(gè)/ul)，均為單核淋巴細(xì)胞為主；蛋白升高10例(0.49～42 g/L)；病原學(xué)檢測(cè)、細(xì)胞學(xué)均陰性。

影像學(xué)及病理檢查：所有患者均行MRI平掃+增強(qiáng)檢查，其中15例表現(xiàn)為不同范圍的硬腦膜增厚伴強(qiáng)化，累及大腦鐮8例，額部硬膜增厚6例，顳頂部硬膜增厚8例，顱底硬膜彌漫增厚1例，累及小腦幕9例，其中1例同時(shí)伴下腰段及腰骶段硬脊膜增厚強(qiáng)化。2例表現(xiàn)為單純硬脊膜受累，1例累及下頸段、胸段、腰段硬脊膜；1例累及腰4-骶3段硬脊膜。增厚的硬膜在T1WI呈低或等信號(hào)，T2WI呈低信號(hào)，增強(qiáng)掃描為條帶狀明顯強(qiáng)化(圖1)。頭顱MRV、MRA檢查除外血管畸形或血栓形成。1例行硬腦膜活檢，病理示增厚的硬膜為致密纖維組織，見多量泡沫細(xì)胞和淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn)。

實(shí)驗(yàn)室檢查

17例患者中，炎性指標(biāo)升高15例，ANCA陽(yáng)性10例，抗核抗體陽(yáng)性4例，IgG4升高1例，類風(fēng)濕因子升高6例(22.6～120.3 IU/ml)。10例ANCA陽(yáng)性者中，其中p-ANCA陽(yáng)性7例，MPO-ANCA升高3例(33～156 RU/ml)；c-ANCA陽(yáng)性3例(17.6%)，PR3-ANCA升高3例(85～>200 RU/ml)。

治療及轉(zhuǎn)歸

4例IHCP患者接受糖皮質(zhì)激素(相當(dāng)于潑尼松≥1 mg·kg-1·d-1)并逐漸減量方案治療好轉(zhuǎn)，均未予免疫抑制劑治療。其余13例合并自身免疫性疾病患者，均予激素(相當(dāng)于潑尼松≥1 mg·kg-1·d-1)聯(lián)合免疫抑制劑(環(huán)磷酰胺或霉酚酸酯)治療，其中7例行鞘內(nèi)注射地塞米松(10 mg/周)和(或)甲氨蝶呤(10 mg/周)?；颊咧委熀蟀Y狀減輕，復(fù)查腦脊液蛋白、紅細(xì)胞沉降率及C反應(yīng)蛋白明顯降低或恢復(fù)正常，ANCA滴度減低或轉(zhuǎn)陰，MRI增強(qiáng)掃描顯示增厚的硬腦膜或硬脊膜較前變薄，范圍縮小。隨訪至投稿，其中有3例繼發(fā)于AAV患者分別在潑尼松減量至10 mg/d(6個(gè)月)、25 mg/d(3個(gè)月)、30 mg/d(3個(gè)月)時(shí)病情復(fù)發(fā)，加強(qiáng)治療后病情再次獲得緩解(表1)。

表1　17例肥厚性硬膜炎患者臨床資料結(jié)果

ESR：紅細(xì)胞沉降率；CRP：C反應(yīng)蛋白；CSF：腦脊液；CN顱神經(jīng)；IHCP：特發(fā)性肥厚性硬腦膜炎；HCP：肥厚性硬腦膜炎；HSP：肥厚性硬脊膜炎；AAV：抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)血管炎；GPA：肉芽腫性多血管炎；SLE：系統(tǒng)性紅斑狼瘡；IgG4-RD：IgG4-相關(guān)疾??；MP：甲潑尼龍；pred：潑尼松；CTX環(huán)磷酰胺；MMF：霉酚酸酯；IT：鞘內(nèi)注射；MP沖擊治療方案為500 mg/d～1 000 mg/d×3 d；pred治療方案為≥1 mg·kg-1·d-1；IT方案為地塞米松10 mg/周和(或)甲氨蝶呤10 mg/周；ESR正常值<20 mm/1 h；CRP正常值<3 mg/L；CSF蛋白：0.15～0.45 g/L

討　　論

HP是一種罕見的以局灶性或彌漫性硬膜增厚為主要特點(diǎn)的慢性炎癥性增生性疾病，1項(xiàng)來自日本的調(diào)查顯示，HP發(fā)病率為0.949/10萬(wàn)，男女發(fā)病率之比為1∶0.91，中位發(fā)病年齡58歲，其中HSP更為罕見(占9.4%)[1]。

本研究發(fā)現(xiàn)，HP突出的臨床表現(xiàn)是增厚的硬腦膜炎癥刺激或影響靜脈回流導(dǎo)致顱內(nèi)壓增高或因壓迫顱神經(jīng)出顱孔所致的頭痛、多顱神經(jīng)麻痹，以及增厚的硬脊膜壓迫脊神經(jīng)根引起的胸背痛、感覺障礙。國(guó)內(nèi)報(bào)道，HCP患者顱神經(jīng)損害呈2種模式[2]，1種為海綿竇到眶上裂的硬腦膜受累，可出現(xiàn)Ⅱ～Ⅵ對(duì)顱神經(jīng)受損癥狀；另1種為大腦鐮、小腦幕至后顱窩的硬腦膜受累，此時(shí)多出現(xiàn)Ⅸ～Ⅻ對(duì)顱神經(jīng)受損表現(xiàn)。癲癇發(fā)作、小腦共濟(jì)失調(diào)相對(duì)少見。HSP常見癥狀是神經(jīng)根、脊髓壓迫及神經(jīng)根性疼痛，表現(xiàn)為頸肩痛、腰背痛，嚴(yán)重者可致截癱。由于HP與原發(fā)自身免疫病表現(xiàn)類似，因此自身免疫病患者出現(xiàn)頭痛、多顱神經(jīng)麻痹或頸肩、腰背痛時(shí)，需警惕HP可能。本組研究發(fā)現(xiàn)，繼發(fā)于自身免疫病患者炎癥指標(biāo)顯著高于特發(fā)性患者，因此，炎癥指標(biāo)升高顯著的HP患者需注意篩查潛在自身免疫病的存在，尤其是ANCA相關(guān)血管炎。

HP患者全身及局部炎癥反應(yīng)均很明顯，局部炎癥反應(yīng)尤為突出。主要表現(xiàn)為發(fā)熱、盜汗、乏力、體重下降等癥狀，外周血紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白顯著升高，同時(shí)腦脊液蛋白升高明顯。關(guān)于ANCA相關(guān)HP的研究顯示[3-4]，增厚的硬膜炎癥區(qū)域趨化因子CXCL8、CXCL10表達(dá)上調(diào)，多種炎細(xì)胞浸潤(rùn)，包括單核巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞等，血清及腦脊液中白細(xì)胞介素-2和白細(xì)胞介素-6水平升高，提示HP為免疫介導(dǎo)的硬膜的炎癥性增厚。另外，部分患者硬膜炎癥區(qū)域可見CD20+B細(xì)胞及CD21+CD35+濾泡樹突狀細(xì)胞浸潤(rùn)，甚至形成異位生發(fā)中心，提示B細(xì)胞在維持免疫應(yīng)答、產(chǎn)生自身抗體等有重要作用[4]。

增強(qiáng)MRI檢查特征性表現(xiàn)是增厚的硬膜在T1WI上為中或低信號(hào)，T2WI為低信號(hào)，增強(qiáng)掃描呈顯著強(qiáng)化。硬膜活檢病理是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但往往由于患者炎癥反應(yīng)重，一般情況偏弱，全麻下硬膜活檢為有創(chuàng)操作，風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高，患者及家屬較難接受，因而獲取病理診斷難度大，HP在增強(qiáng)MRI上有典型的影像學(xué)表現(xiàn)，能夠協(xié)助醫(yī)生進(jìn)行臨床診斷，同時(shí)經(jīng)過積極治療后復(fù)查增強(qiáng)MRI評(píng)估病灶范圍改變判斷療效，因而增強(qiáng)MRI在HP的診治過程中起到至關(guān)重要作用。

HP病因復(fù)雜，診斷時(shí)需仔細(xì)鑒別繼發(fā)性原因。文獻(xiàn)報(bào)道中，繼發(fā)性HP可見于頭面部感染，病原體有結(jié)核桿菌[5]、梅毒螺旋體[6]、黃曲霉[7]、人T細(xì)胞白血病病毒I型[8]等，頭顱或脊柱創(chuàng)傷，腫瘤如淋巴瘤[9]、重鏈病[10]、硬膜瘤[11]等，自身免疫性疾病如AAV[4]、IgG4-RD[12]、結(jié)節(jié)病[13]、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎[14]、SLE[15]、干燥綜合征[16]等。日本調(diào)查顯示特發(fā)性最常見，繼發(fā)性中ANCA相關(guān)HP、GPA居首位[1]，與本組研究結(jié)果相似；而IgG4-RD居于其次，甚至有日本學(xué)者提出，ANCA-HP可能為AAV的中樞局限受累型[4]。

目前，HP的治療尚無(wú)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，多為個(gè)案報(bào)道的經(jīng)驗(yàn)治療。本研究17例患者中，4例患者單用激素治療，13選用激素與免疫抑制劑聯(lián)合方案，7例給予鞘內(nèi)注射地塞米松和(或)甲氨蝶呤的治療。所有患者臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)好轉(zhuǎn)均提示治療有效。另外，Sharma等[17]報(bào)道了1例應(yīng)用利妥昔單抗治療ANCA相關(guān)血管炎繼發(fā)HP成功的案例，提示CD20單抗也是一種治療選擇。但有文獻(xiàn)報(bào)道，患者激素減量過程中容易復(fù)發(fā)[18]，本研究有3例患者在潑尼松減量至10～30 mg/d時(shí)癥狀再發(fā)，炎性指標(biāo)升高，腦脊液蛋白升高，MRI提示脊膜再次增厚，考慮病情復(fù)發(fā)。治療過程中病情復(fù)發(fā)需要警惕惡性腫瘤等其他因素所致硬膜肥厚，此時(shí)需要考慮外科活檢明確。另一方面，當(dāng)增厚的硬腦膜或硬脊膜產(chǎn)生對(duì)腦實(shí)質(zhì)或脊髓嚴(yán)重的壓迫癥狀時(shí)及時(shí)外科手術(shù)治療，以避免造成不可逆性損傷。

綜上所述，HP發(fā)病率低，起病隱匿，多系統(tǒng)受累或炎癥指標(biāo)顯著升高的患者尤其需注意篩查繼發(fā)因素，特別是系統(tǒng)性血管炎以及結(jié)締組織病等自身免疫性疾病，增強(qiáng)MRI檢查具有臨床診斷價(jià)值。治療以激素和(或)免疫抑制劑為主，鞘內(nèi)注射地塞米松和甲氨蝶呤有助于減輕局部炎癥反應(yīng)；在激素減量過程中，需警惕病情復(fù)發(fā)。

(本文圖1見插頁(yè)Ⅴ)

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