文瓊芳，金京玉，趙　征，朱　劍，劉立芝，班　瑞，蒲傳強，黃　烽

(中國人民解放軍總醫(yī)院風濕科，北京 100853)

免疫介導性壞死性肌病(immune-mediated necrotising myopathy，IMNM)是一種較常見的自身免疫性肌病，發(fā)病率僅次于皮肌炎(dematomyositis，DM)、多肌炎(polymyositis，PM)[1]，臨床表現(xiàn)為肌痛、肌無力、肌痙攣等，可繼發(fā)于結締組織病、腫瘤等。目前該病發(fā)病機制尚不明確，文獻報道其多與環(huán)境、病毒感染、藥物等因素相關[1]。其中，報道最多的是他汀類藥物，一些患者服用他汀類藥物后可發(fā)生DM、PM或IMNM[2]。因受限于肌肉病理、免疫組化染色等實驗室檢查手段，目前國內尚無他汀誘發(fā)IMNM的報道，僅有少量IMNM病例報道[3-4]?，F(xiàn)報道2例中國人民解放軍總醫(yī)院風濕科于2014年收治的經肌肉活檢證實的服用他汀類藥物后誘發(fā)的IMNM患者，并結合文獻分析如下。

對象和方法

資料

回顧性分析2例2014年9月至11月在中國人民解放軍總醫(yī)院行肌肉活檢，且病理診斷為壞死性肌病，并排除結締組織病、腫瘤、內分泌系統(tǒng)疾病及其他炎癥性肌病的患者。2例患者均進行了如下檢查：血生化、紅細胞沉降率、C反應蛋白、巨細胞病毒抗體、EB病毒抗體、抗核抗體、抗Jo-1抗體、抗線粒體抗體、抗Mi-2抗體、抗中性粒細胞胞漿抗體(anti-neutrophil cytoplasmic antibody，ANCA)、甲狀腺功能7項、腫瘤標記物、PET-CT、肌電圖、肌肉病理。

電生理學檢查

應用Keypoint(丹麥產)肌電圖儀進行同軸單心針電極肌電圖檢查。檢查內容包括：靜息狀態(tài)下自發(fā)電位、輕收縮時運動單位電位、重收縮時運動單位電位、運動神經傳導速度、感覺神經傳導速度。

病理學檢查

2例患者均簽署知情同意書，并進行了肌肉活檢(均為股四頭肌)。肌肉組織冰凍切片除進行常規(guī)染色(HE、改良GomoriTrichrome染色、高碘酸Schiff反應、油紅O與蘇丹黑染色)和酶組織化學染色(還原型輔酶Ⅰ四氮唑還原酶、酸性磷酸酶、琥珀酸脫氫酶、三磷酸腺苷酶、非特異酯酶染色)，以及CD4、CD8、CD68、C5B9、主要組織相容性復合體-Ⅰ染色。

結　　果

臨床特點

2例均為女性、亞急性起病，例1、2的發(fā)病年齡分別為55和63歲，病程分別為5和3個月。例1服用阿托伐他汀(10 mg/d)2個月后，因肌酶水平升高改為瑞舒伐他汀10 mg/d；服用4個月，因出現(xiàn)吞咽困難，于入院5個月前停用他汀類藥物。例2服用辛伐他汀10 mg/d半年，因出現(xiàn)肌無力癥狀，于入院2個月前停用。2例患者均合并高膽固醇血癥(表1)。

實驗室檢查

肌酸激酶：例1最高達3 126 U/L(參考范圍2～200 U/L)，例2最高達8 780 U/L。PET-CT檢查：例1未見異常；例2檢查提示軀干部多發(fā)淋巴結腫大伴輕度攝取(左腋下、腹膜后、腸系膜)，淋巴結穿刺活檢證實為反應性增生。

2例ESR、CRP、補體、免疫球蛋白、巨細胞病毒抗體、EB病毒抗體、抗核抗體、抗Jo-1抗體、抗線粒體抗體、抗Mi-2抗體、ANCA、甲狀腺功能7項等均正常。腫瘤標記物：例1正常；例2 NSE升高，為30.4 ng/ml(參考值范圍0～24.0 ng/ml)。

肌肉組織電生理檢查

2例患者均為肌源性損害。

肌肉病理檢查

位置均為有明顯肌無力癥狀的股四頭肌。

例1：可見一些肌纖維變性和壞死，但吞噬現(xiàn)象不明顯，伴有少數(shù)核內移纖維，無肌纖維肥大，肌纖維間隙增寬。血管形態(tài)正常，未見鑲邊空泡纖維和炎癥細胞(圖1)。改良GomoriTrichrome染色：無破碎紅纖維。還原型輔酶Ⅰ四氮唑還原酶染色：部分肌纖維結構破壞。琥珀酸脫氫酶染色：肌纖維琥珀酸脫氫酶活性正常。酸性磷酸酶染色：可見壞變肌纖維酸性磷酸酶活性增強。油紅O染色：陰性。蘇丹黑染色：陰性。高碘酸Schiff反應：陰性。神經元特異性烯醇化酶染色：陰性。三磷酸腺苷酶染色：肌纖維分型良好，兩型均受累，無群組化現(xiàn)象。免疫組化結果未提示CD4+CD8+T淋巴細胞及CD68+巨噬細胞浸潤，未見C5b-9、主要組織相容性復合體-Ⅰ染色。

表1　2例他汀相關免疫介導性壞死性肌病患者的臨床、病理特點

LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；LDH：乳酸脫氫酶；CK：肌酸激酶；CRP：C反應蛋白；ESR：紅細胞沉降率；ANA：抗核抗體

例2：可見較多的肌纖維空泡和凝固性壞死，伴吞噬現(xiàn)象，無炎性細胞浸潤，肌纖維肥大不明顯，肌纖維間隙增寬，未見核內移肌纖維。血管形態(tài)正常，未見鑲邊空泡纖維(圖2)。改良GomoriTrichrome染色：無破碎紅纖維。還原型輔酶Ⅰ四氮唑還原酶染色：肌纖維結構破壞。琥珀酸脫氫酶染色：肌纖維琥珀酸脫氫酶活性正常。酸性磷酸酶染色：肌纖維及其間隔酸性磷酸酶活性增強。油紅O染色：陰性。蘇丹黑染色：陰性。高碘酸Schiff反應：陰性。神經元特異性烯醇化酶染色：較多壞變肌纖維陽性。三磷酸腺苷酶染色：肌纖維分型良好，無群組化現(xiàn)象。

診斷及鑒別診斷

2例患者臨床表現(xiàn)及實驗室檢查結果相似，主要表現(xiàn)為四肢肌力下降，伴肌酶明顯升高，無皮膚損害。在鑒別診斷時，充分考慮了特發(fā)性炎癥性肌病、肌營養(yǎng)不良癥、代謝性肌病、甲狀腺功能減退性肌病、中毒性肌病、類固醇肌病、腫瘤性疾病等。結合這2例患者的病例特點，重點考慮炎癥性肌病的鑒別。PM起病隱襲，常有對稱性近端肌無力、肌壓痛，偶有吞咽困難、發(fā)音不清，呼吸肌受累可出現(xiàn)呼吸困難，少數(shù)患者合并肺間質纖維化、心肌炎等。DM除有PM表現(xiàn)外，常有典型的Gottron征、披肩征、V型紅斑及技工手等皮疹。IMNM也主要表現(xiàn)為四肢肌無力、肌痛，肌酶升高，病理診斷結果具有鑒別意義。IMNM以肌纖維壞死為主要病理特征，壞死形態(tài)多樣，可表現(xiàn)為空泡、凝固、溶解、破碎以及玻璃樣壞死等[1，3-4]。本組患者肌肉病理主要表現(xiàn)為肌纖維壞死，血管形態(tài)正常，無束周萎縮的特點。例2可見吞噬現(xiàn)象。例1免疫組化結果未見C5b9、主要組織相容性復合體-Ⅰ染色。2例患者既往均體健，服用他汀類藥物后出現(xiàn)肌無力、肌痛等癥狀，停藥后持續(xù)加重，結合這2例患者的臨床表現(xiàn)、電生理和肌肉病理特點，認為均符合他汀相關IMNM的診斷。

治療及隨訪情況

例1：甲潑尼龍30 mg/d治療1周后癥狀明顯好轉，后逐漸減量至8 mg/d，3個月后復查四肢肌力恢復至5級，頸肌肌力5-級，肌酸激酶降至231.3 U/L。

例2：因癥狀較重，確診后予醋酸潑尼松(45 mg/d，逐漸減量至15 mg/d)、環(huán)磷酰胺(每2周0.6 g，共2次)治療。后因患者出現(xiàn)頭暈、惡心、血壓升高，將免疫抑制劑改為來氟米特10 mg/d。3個月后下肢肌力恢復至5級，頸肌肌力4級，肌酸激酶降至38.2 U/L，神經元特異性烯醇化酶降至8.95 ng/ml。

討　　論

IMNM是一種呈亞急性或隱匿性起病的肌病，最早報道于1969年[3]。1975年Bohan等首次詳細描述了炎性肌病中皮肌炎和多肌炎的分類特征[1]。此后他們又發(fā)現(xiàn)，有些肌病患者肌肉活檢特征表現(xiàn)為有大量肌纖維壞死，但缺乏炎性細胞浸潤和吞噬細胞。2003年，歐洲神經肌肉研究中心將IMNM與皮肌炎、多肌炎等一起歸類于特發(fā)性炎癥性肌病(idiopathic inflammatory myopathy，IIM)[5]?，F(xiàn)有研究已證實，IMNM是一種臨床表現(xiàn)、病理基礎均明顯不同于皮肌炎、多肌炎，激素及免疫抑制劑療效較好的肌病。進一步的研究將IMNM分為許多不同亞型，包括腫瘤相關，結締組織病相關或病毒感染相關，還有與如抗合成酶抗體、抗信號識別顆粒(signal recognition particle，SRP)抗體、抗3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶(hydroxy-3-methyl-glutaryl-coa reductase，HMGCR)抗體等特異性自身抗體相關等亞型[1]。

他汀類藥物是一種常用的心血管疾病治療藥物，具有調脂、抗炎、穩(wěn)定動脈粥樣斑塊等作用，其藥理學作用靶點為HMGCR。研究已經證實，他汀類藥物及其他HMGCR抑制劑可以導致一系列的骨骼肌不良反應，既可以表現(xiàn)為輕度肌痛、肌無力等肌肉癥狀，伴或不伴肌酶增高，也可以表現(xiàn)為持續(xù)肌肉癥狀伴肌酶明顯增高的炎癥性肌病或壞死性肌病，甚至危及生命的橫紋肌溶解[2，6]。一般而言，他汀誘發(fā)的骨骼肌不良反應較輕，通過停藥、對癥處理后可以迅速恢復，但出現(xiàn)停藥后持續(xù)進展的情況時則需考慮IMNM可能。

1986年Reeves等[7]首次發(fā)現(xiàn)第一種IMNM相關抗體-抗SRP抗體。此后研究證實，該抗體陽性的患者具有一組完全不同的特征，如嚴重迅速進展的乏力，高度升高的肌酶水平，極少肌肉外表現(xiàn)，病理檢查炎癥細胞少見[8-9]。Christopher-Stine等[10]發(fā)現(xiàn)，在26例具有類似特征的既往未發(fā)現(xiàn)自身抗體的患者中，16例體內有一種能識別相對分子質量為200 000和100 000長度蛋白質的自身抗體——抗HMGCR抗體?？笻MGCR抗體雖然經常與他汀誘發(fā)的IMNM相關，但大多數(shù)服用他汀的患者體內沒有抗HMGCR抗體，包括那些出現(xiàn)他汀肌毒性但停藥后未自發(fā)進展者[11]。Mammen等[12]在750例自身免疫性肌病患者中發(fā)現(xiàn)，其中45例抗HMGCR抗體陽性，其中僅30例(67%)有他汀暴露史。也有研究認為，無他汀暴露史的抗HMGCR抗體陽性患者的臨床表現(xiàn)明顯不同，表現(xiàn)為更高的肌酶水平，白色人種少見[13]。遺憾的是，國內尚未開展抗HMGCR抗體的檢測，本文報道的2例患者的抗HMGCR抗體無法檢測。需注意的是，并不是所有的抗HMGCR抗體陽性和抗SRP抗體陽性的患者都具有排除性的肌肉病理結果。部分有他汀暴露史的抗HMGCR抗體陽性患者(11%)和無他汀暴露史的抗HMGCR抗體陽性患者(39%)外周血管周圍有炎性細胞浸潤[12]。國外報道，7例抗SRP抗體陽性患者中2例有肌膜內和(或)外周血管周圍的淋巴細胞浸潤[8]，這與國內[4，9]的研究數(shù)據(jù)相符。

IMNM的發(fā)病機制尚未完全闡明，現(xiàn)有研究認為與他汀類藥物、腫瘤、感染或免疫異常等有關[1，11，14]。同時，還發(fā)現(xiàn)了一些他汀相關性IMNM的易感基因[14]，包括SLCO1B1(編碼肝跨細胞膜他汀類轉運蛋白有機陰離子運輸多肽OATP1B1)、CYP2D6和CYP3A5(肝細胞色素酶P450 2D6和3A5是他汀代謝酶)、ABCB1(編碼外流性轉運糖蛋白P)、GTAM(編碼參與肌酐合成的甘氨酸脒基轉移酶)等。

治療他汀相關IMNM時較治療其他他汀類藥物導致的肌肉損害須更為積極，大劑量激素、靜注免疫球蛋白(intravenous immunogloblin，IVIG)治療效果較好，許多患者需要聯(lián)用免疫抑制劑治療[3，4，9，12]。有他汀暴露史的抗HMGCR抗體陽性患者對IVIG治療反應非常好，無他汀暴露史的抗HMGCR抗體陽性患者比有他汀暴露史的患者更難治療[13]。難治性的抗SRP抗體陽性患者通常對利妥昔單抗治療反應好，而無他汀暴露史的抗HMGCR抗體陽性患者則沒有這種表現(xiàn)(個案報道)[15]，這表明抗SRP抗體相關的IMNM與抗HMGCR抗體相關IMNM的似乎存在本質不同。但是這些回顧性分析研究和個案報道的結果有待進一步的試驗來證實。研究發(fā)現(xiàn)大部分患者出現(xiàn)IMNM癥狀后會持續(xù)進展，甚至可能在撤藥后首發(fā)[2]，這與本組2例患者的表現(xiàn)相類似。因此，對于服用他汀類藥物的患者需高度警惕肌痛、肌無力等不適，定期監(jiān)測肌酶譜。目前文獻報道，經激素和免疫抑制劑治療后大多數(shù)患者能夠緩解甚至痊愈[1，3，4，9]，但因缺乏大樣本的長期觀察研究，該病的預后有待進一步研究。

從現(xiàn)有的研究來看，IMNM的疾病譜可能遠遠大于最初的認識，其包含了一系列由免疫系統(tǒng)異常導致的壞死性異質性肌肉病。不同專業(yè)領域專家，尤其是風濕病學家、神經病學家、肌病學家的合作將有助于總結分析他汀相關IMNM的流行病學、病理生理、病理特點等問題。

(本文圖1、2見插頁Ⅳ)

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