·綜述·

阿片類受體與肝癌關(guān)系的研究進展

周成茂，阮林

(廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，南寧530021)

摘要：阿片類受體和肝癌之間有緊密聯(lián)系，可直接或間接促進肝癌的發(fā)生發(fā)展。阿片類受體除了可以調(diào)控肝癌細胞的增生、轉(zhuǎn)移和凋亡外，還有望成為一種新的肝癌標(biāo)志物。深入研究阿片類受體與肝癌的關(guān)系，可對肝癌臨床診療和癌癥疼痛藥物開發(fā)提供新的思路。

關(guān)鍵詞：肝腫瘤；阿片類受體；阿片類受體激動劑

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2015.45.038

中圖分類號：R735.7文獻標(biāo)志碼：A

基金項目：廣西自然科學(xué)基金資助項目(2014GXNSFAA118224)。

收稿日期：(2015-07-28)

通信作者：阮林

原發(fā)性肝癌主要為肝細胞癌 (HCC),是世界上第五大常見癌癥,病死率高[1]。手術(shù)(包括肝移植在內(nèi)的方法)是肝癌最有效的治療方法，但總體效果欠佳[2]。因此，在肝癌患者治療過程中需多個學(xué)科的共同參與[3]。早在1987年，阿片類受體就被發(fā)現(xiàn)普遍存在于人類和動物腫瘤細胞中[4]。而這些阿片類受體又可分為μ受體、δ受體、κ受體和阿片樣物質(zhì)受體(OGFR)四種類型，這些受體被激活后可起到鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜等作用[5]。阿片類受體激動劑藥物是肝癌患者不可缺少的藥物，因其不僅能為肝癌患者提供良好的手術(shù)麻醉鎮(zhèn)痛效果，還能為晚期肝癌患者提供良好的止痛效果。近年來諸多研究表明阿片類受體與肝癌之間有密切關(guān)系。但在阿片類受體相關(guān)肝癌細胞增生、侵襲和凋亡的領(lǐng)域中，存在許多爭議。且在正常肝臟細胞和肝癌細胞中，阿片類受體的表達水平同樣對這兩類細胞有重要影響?，F(xiàn)就阿片類受體與肝癌的關(guān)系研究進展情況進行綜述。

1阿片類受體間接促進肝癌的發(fā)生發(fā)展

1.1阿片類受體對多個促進肝癌發(fā)生發(fā)展的因素起積極作用乙肝和肝硬化是肝癌形成最主要的危險因素，同時乙醇、黃曲霉素、胰島素抵抗等對肝癌形成亦起重要作用[6]。眾所周知，肝纖維化和膽汁淤積等是肝硬化形成的重要原因,而阿片受體與它們密切關(guān)聯(lián):①在阿片類受體相關(guān)肝纖維化形成的方面，已有研究證明阿片類受體被激活后，可通過調(diào)節(jié)肝星狀節(jié)細胞的增生等，從而參與肝硬化形成的過程[7]; ②阿片類受體在膽汁淤積形成過程中扮演重要角色[8]。另外，有薈萃分析表明，糖尿病會增加患者肝癌形成的風(fēng)險[9]，同時又由于高血糖在糖尿病發(fā)生發(fā)展中起到重要作用及阿片類受體被活化時機體血糖會相應(yīng)提高[10,11]，它們?nèi)咧g因此有密切關(guān)系。以上這些文獻提示在肝癌或急慢性肝病患者中，阿片類受體激動劑藥物的使用應(yīng)慎重。同時，阿片類受體的表達情況與肝炎的發(fā)生發(fā)展也頗有爭議。當(dāng)δ阿片類受體呈高表達時，會弱化干擾素或抗病毒藥物治療肝炎的效果[12]。

1.2阿片類受體對正常肝細胞有保護作用研究[13]發(fā)現(xiàn)，δ阿片類受體被激活時，其可以通過PKC信號通路抑制線粒體凋亡途徑，進而起到保護正常肝細胞的作用。同樣μ阿片類受體被激活時，卻可預(yù)防肝臟的炎癥發(fā)作，因此，倘若能錯開與化療藥物的使用時期，其應(yīng)是一個很有前途的緩解肝臟慢性疾病的治療靶點[14]。

2 阿片類受體直接促進肝癌的發(fā)生發(fā)展

腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移一直是肝癌患者治療預(yù)后的一個棘手難題，其主要的問題是涉及到如何處理肝癌細胞的增生、轉(zhuǎn)移和凋亡等。這個過程受到多個信號通路的調(diào)控，而阿片受體亦參與了這個過程。多個研究表明阿片類受體主要是通過其表達程度的變化來影響肝癌細胞的生物學(xué)行為，但研究結(jié)果之間亦互相矛盾。

有研究[15]發(fā)現(xiàn)，在體內(nèi)和體外，當(dāng)肝癌細胞中的μ阿片類受體表達程度下調(diào)時，通過調(diào)節(jié)MKK7-JNK通路，進而抑制肝癌細胞的增殖，從而明顯延遲了腫瘤的生長。Tang等[16]發(fā)現(xiàn)DOR基因被沉默后，肝癌細胞MHCC97的侵襲率和遷移率明顯降低，并且在裸鼠接種實驗中， DOR的低表達水平和低腫瘤形成率呈正相關(guān)。另外，Avella等在肝癌細胞中發(fā)現(xiàn)OGF-OGFr軸，而且其能調(diào)節(jié)肝癌細胞的增殖，不過，這種作用是可逆的[17]。但不同濃度的δ- 阿片類受體激動劑可通過PKC通路抑制肝癌細胞HepG2的增殖[18]。另外, N / OFQ基因是一種新的阿片類受體基因，可作為肝細胞癌的一種新特定標(biāo)志[19]。血衍嗎啡素-6是一種能與阿片類受體結(jié)合進而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)的阿片類肽，僅在肝癌細胞中存在，不存在于正常肝細胞中，這提示其與肝癌細胞的進展存在某種關(guān)聯(lián)[20]。

有薈萃分析[21]結(jié)果間接指出，減少阿片類受體激動劑藥物的使用可以增加癌癥患者的生存率，同樣，最近的隊列研究分析結(jié)果[22]亦表明阿片類受體激動劑藥物的使用與癌癥患者的生存率呈負相關(guān)。 盡管目前尚無研究表明阿片類受體激動劑藥物可影響肝癌患者的生存率。但阿片類藥物在肝臟疾病的使用過程中，可以加劇肝臟疾病的惡化程度[23]。

綜上所述，阿片類受體表達可隨著肝癌的進展而變化，并且能對肝癌細胞的增生、凋亡和侵襲性進行調(diào)控。除此之外，其可能成為一種新的肝癌標(biāo)志物，這對肝癌診斷有一定臨床意義。另外，阿片類受體的高表達狀態(tài)能對正常肝細胞起保護作用，但對一些急慢性肝臟疾病的治療有所阻礙；而低表達時可抑制肝癌細胞的發(fā)生發(fā)展。臨床阿片類受體激動劑的應(yīng)用對肝癌患者的生存率可能無益處。

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