司繼剛

0 引言

藥品說(shuō)明書(shū)(Package insert)是藥品生產(chǎn)企業(yè)提供，經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理部門(mén)批準(zhǔn)，包含藥品的安全性、有效性等重要科學(xué)數(shù)據(jù)、結(jié)論及信息，用以指導(dǎo)患者安全、合理使用藥品的技術(shù)性資料，是判斷用藥行為是否得當(dāng)?shù)淖罹叻尚ЯΦ奈臅?shū)，是醫(yī)師開(kāi)具處方以及藥師審核處方的重要依據(jù)［1］。但臨床上常出現(xiàn)藥品的使用與說(shuō)明書(shū)規(guī)定不符的情況，包括超出適應(yīng)人群及年齡、適應(yīng)證、用法用量、禁忌證范圍等使用藥品的現(xiàn)象即“超說(shuō)明書(shū)用藥”，又稱為“藥品未注冊(cè)用法”(Offlabel drug use)。美國(guó)的研究資料表明，約有21%的處方存在超說(shuō)明書(shū)用藥的情況，其中只有27%的處方有藥品有效性和安全性的證據(jù)［2］。目前，我國(guó)對(duì)于超說(shuō)明書(shū)用藥尚未立法，雖然超說(shuō)明書(shū)用藥在臨床上具有一定的普遍性，很多為臨床經(jīng)驗(yàn)，并無(wú)循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)，且超說(shuō)明書(shū)用藥的安全性尚待進(jìn)一步證實(shí)，更易引起爭(zhēng)議和醫(yī)療糾紛。筆者在臨床藥學(xué)實(shí)踐中收集了4例超說(shuō)明書(shū)用藥導(dǎo)致的醫(yī)療投訴，對(duì)其進(jìn)行回顧和分析探討，提出應(yīng)對(duì)超說(shuō)明書(shū)用藥的策略，以促進(jìn)臨床合理用藥，保證醫(yī)療安全。

1 超說(shuō)明書(shū)用藥案例

1.1 注射用纖溶酶超療程用藥 患者，男，67歲，因腦梗死入院治療，醫(yī)生為其開(kāi)具長(zhǎng)期醫(yī)囑:注射用纖溶酶200 IU加入至5%葡萄糖注射液500 mL中稀釋后靜脈滴注1次/d，患者連續(xù)使用21 d停藥，病情穩(wěn)定后出院。出院30余天后，患者病情復(fù)發(fā)，隨后投訴醫(yī)院在住院期間注射用纖溶酶未按照藥品說(shuō)明書(shū)給藥，致使其病情未得到有效治療。注射用纖溶酶說(shuō)明書(shū)規(guī)定:藥品1個(gè)療程為7～10 d，兩個(gè)療程之間應(yīng)間隔5～7 d。該患者連續(xù)使用纖溶酶21 d，在用藥期間病歷未記載連續(xù)用藥的原因和理由，也無(wú)相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室檢查來(lái)支持此用法。

1.2 鹽酸氨溴索注射液超劑量使用 鹽酸氨溴索注射液說(shuō)明書(shū)規(guī)定:成人及12歲以上兒童，2～3 次/d，15 mg/次，嚴(yán)重病例可以增至30 mg/次，每日最大量可用至90 mg。本院1例呼吸道感染的患者，痰稠難以咳出，醫(yī)生為其開(kāi)具了鹽酸氨溴索注射液，75 mg/次，稀釋于0.9%氯化鈉注射液250 mL，靜脈滴注，2次/d，連用了2 d?；颊邔?duì)該用藥方法提出了異議，向醫(yī)院投訴醫(yī)生未按照藥品說(shuō)明書(shū)的劑量用藥。氨溴索是一種黏痰溶解劑，具有溶解呼吸道分泌物、促進(jìn)呼吸道黏液排出的作用。盡管有文獻(xiàn)支持氨溴索大劑量使用的安全性和有效性［3-4］，但醫(yī)生在用藥前未告知患者用藥原因，未事先取得患者或家屬的知情同意，病歷也未記錄超劑量用藥的依據(jù)。

1.3 白芍總苷膠囊超適應(yīng)證用藥 醫(yī)生為1例銀屑病患者開(kāi)具白芍總苷膠囊口服，0.6 g(2粒)/次，3次/d，患者按照醫(yī)囑用藥20 d，銀屑病癥狀無(wú)顯著好轉(zhuǎn)，患者投訴到醫(yī)院，要求醫(yī)院退還藥費(fèi)，并解釋使用白芍總苷膠囊的理由。按照藥品說(shuō)明書(shū)，該藥適應(yīng)證為類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。白芍總苷為抗炎免疫調(diào)節(jié)藥，文獻(xiàn)報(bào)道該藥可用于銀屑病的治療［5-6］，但該藥說(shuō)明書(shū)中未記載該適應(yīng)證，開(kāi)方醫(yī)生未與患者進(jìn)行必要的溝通交流，取得患者的知情同意，患者治病心切，從而引起了糾紛。

1.4 注射用左卡尼汀用于心功能不全 患者，男，84歲，慢性心功能不全，醫(yī)生開(kāi)具醫(yī)囑:注射用左卡尼汀1 g溶解于5 mL注射用水中，靜脈注射。護(hù)士在為患者注射結(jié)束過(guò)程中，患者出現(xiàn)癲疒間樣發(fā)作反應(yīng)，持續(xù)10余分鐘后緩解?；颊呒覍僖浴奥孕墓δ懿蝗辈⒎亲罂嵬∵m應(yīng)證為由，投訴到醫(yī)患糾紛辦公室。盡管該藥說(shuō)明書(shū)提示該藥可誘發(fā)癲疒間，但由于是超說(shuō)明書(shū)用藥，患者家屬以此進(jìn)行投訴。左卡尼汀是一種類(lèi)似于維生素類(lèi)的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，可改善心肌能量供應(yīng)，改善慢性心功能不全的癥狀，臨床上補(bǔ)充左卡尼汀已被用來(lái)治療包括心血管疾病在內(nèi)的多種臨床疾病。但該例患者使用左卡尼汀前，醫(yī)患之間未進(jìn)行充分的溝通交流，未將使用該藥的理由以及可能引起的不良反應(yīng)告知患者，取得患者的知情同意。

2 分析

藥品說(shuō)明書(shū)具有法律效力，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)認(rèn)真如實(shí)編寫(xiě)藥品說(shuō)明書(shū)。醫(yī)務(wù)人員和患者在一般情況下都應(yīng)遵循藥品說(shuō)明書(shū)用藥治療。藥品說(shuō)明書(shū)是醫(yī)生為患者診治疾病進(jìn)行藥物治療的主要依據(jù)之一。藥品說(shuō)明書(shū)具有藥品屬性和治療用法的相關(guān)規(guī)定，醫(yī)生一要依據(jù)患者的疾病診斷、病情和個(gè)體情況用藥，二要按照藥品說(shuō)明書(shū)和診療指南等相關(guān)規(guī)定使用，要求安全、有效、經(jīng)濟(jì)、適宜地使用藥品［7-8］。

2.1 辯證看待超說(shuō)明書(shū)用藥 有資料顯示，我國(guó)藥物治療中超說(shuō)明書(shū)用藥現(xiàn)象較為普遍，超說(shuō)明書(shū)用藥占7.5% ～40%［9］。超說(shuō)明書(shū)用藥已成為臨床藥物治療中不可避免的問(wèn)題，其產(chǎn)生原因是多方面的，臨床醫(yī)學(xué)在探索和研究中不斷前進(jìn)，必然導(dǎo)致在藥物使用上不斷有新的發(fā)現(xiàn)和經(jīng)驗(yàn)積累，而目前藥品說(shuō)明書(shū)存在滯后性，更新較慢，各種條件制約下不可能隨時(shí)與臨床實(shí)踐保持一致;其次，藥品說(shuō)明書(shū)自身也存在一定的缺陷及不確定性，還有一系列醫(yī)療實(shí)踐中影響因素如藥物劑型少、兒童用藥的缺乏等也易導(dǎo)致超說(shuō)明書(shū)用藥現(xiàn)象產(chǎn)生。如何更好地引導(dǎo)與規(guī)范超說(shuō)明書(shū)用藥，既能保障患者的治療和用藥安全，又能規(guī)避醫(yī)療機(jī)構(gòu)醫(yī)務(wù)人員的執(zhí)業(yè)風(fēng)險(xiǎn)，是醫(yī)務(wù)人員面臨的重要課題。

2.2 超適應(yīng)證用藥應(yīng)特別引起重視 以上因超說(shuō)明書(shū)用藥引起醫(yī)療投訴的4個(gè)案例，有2例為超適應(yīng)證用藥引起，門(mén)診患者和住院患者各1例，提醒臨床醫(yī)生和醫(yī)院管理者，應(yīng)加強(qiáng)臨床超適應(yīng)證用藥的使用和管理。孫嘉婧等［10］報(bào)道調(diào)查的2 000例門(mén)診患者超說(shuō)明書(shū)用藥中，超適應(yīng)證用藥占58例(2.9%)，占比雖不大，但影響卻不容忽視，超適應(yīng)證用藥有時(shí)會(huì)使醫(yī)生和患者都承擔(dān)很大的風(fēng)險(xiǎn)。有些超適應(yīng)證用藥體現(xiàn)了醫(yī)生多年的臨床經(jīng)驗(yàn)，文獻(xiàn)也多有報(bào)道，如鹽酸普萘洛爾用于嬰幼兒血管瘤的治療［11］;抗哮喘藥物硫酸沙丁胺醇用于孕婦先兆流產(chǎn)［12］;丙戊酸鈉用于精神分裂癥患者的治療取得良好的效果［13］，等等。盡管如此，超適應(yīng)證用藥多沒(méi)有循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)，更容易引起患者的困惑，當(dāng)治療效果不佳時(shí)，易引發(fā)患者投訴，甚至導(dǎo)致醫(yī)療糾紛?；颊卟∏樾枰_需超適應(yīng)證用藥的，醫(yī)生在超適應(yīng)證用藥前應(yīng)與患者充分溝通，取得患者或其家屬的理解和支持。

2.3 超用法用量用藥 上述因藥品超用法用量(注射用纖溶酶超療程用藥、鹽酸氨溴索注射液超劑量使用)引起的醫(yī)療投訴同樣不容忽視。超用法用量的情況在臨床上較為常見(jiàn)，甚至有一定的普遍性。比如:臨床上將氨溴索注射液通過(guò)霧化吸入稀釋痰液、促進(jìn)痰液排出［14］;香菇多糖注射液胸腔內(nèi)注射治療惡性胸水［15］;甲鈷胺注射液治療糖尿病外周神經(jīng)病變每日1次或隔日1次用藥［16-17］，而其說(shuō)明書(shū)規(guī)定每周用藥3次;中藥注射劑溶媒選擇與說(shuō)明書(shū)不符、超劑量超濃度使用的情況在臨床上并不少見(jiàn)［18-19］。多數(shù)超用法用量見(jiàn)于文獻(xiàn)報(bào)道，尚處于探討階段，或是臨床醫(yī)生的用藥經(jīng)驗(yàn)，未見(jiàn)到循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)，尚未取得共識(shí)，存在一定的用藥風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)引起重視。

3 對(duì)策

對(duì)于臨床超說(shuō)明書(shū)用藥，在政府尚未出臺(tái)相關(guān)法律規(guī)定和規(guī)范的情況下，從醫(yī)院內(nèi)部制度管理和行為管理入手，采取有效合理措施，慎重經(jīng)驗(yàn)用藥和超說(shuō)明書(shū)用藥，規(guī)范臨床超說(shuō)明書(shū)用藥行為尤為重要。

3.1 醫(yī)院建立并落實(shí)超說(shuō)明書(shū)用藥管理制度由藥學(xué)部門(mén)牽頭制定超說(shuō)明書(shū)用藥管理制度，管理制度應(yīng)明確超說(shuō)明書(shū)用藥的指導(dǎo)原則和流程，并由藥學(xué)部門(mén)負(fù)責(zé)組織實(shí)施。藥學(xué)部門(mén)對(duì)本院常見(jiàn)超說(shuō)明書(shū)用藥情況進(jìn)行分析評(píng)價(jià)，對(duì)其合理性與規(guī)范性作出分析和判斷，制定出本院常用超說(shuō)明書(shū)用藥藥品目錄，對(duì)超說(shuō)明書(shū)用藥品種和用法作出限定。超說(shuō)明書(shū)用藥品種實(shí)行動(dòng)態(tài)管理，臨床科室可就某藥品提出超說(shuō)明書(shū)用藥申請(qǐng)，經(jīng)藥學(xué)部門(mén)審核、藥事會(huì)討論通過(guò)并備案后方可實(shí)施。韓吉等［20］探索根據(jù)超說(shuō)明書(shū)用藥可能給患者帶來(lái)傷害的風(fēng)險(xiǎn)程度實(shí)施分級(jí)管理，依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)由小到大依次分為A、B、C、X級(jí)，探討了不同管理級(jí)別超說(shuō)明書(shū)用藥的管理對(duì)策，值得借鑒。

3.2 加強(qiáng)學(xué)習(xí)和培訓(xùn) 臨床醫(yī)生是超說(shuō)明書(shū)用藥的主體，需要增強(qiáng)自律性，提高專業(yè)技術(shù)水平，避免藥物濫用。醫(yī)生應(yīng)自覺(jué)養(yǎng)成閱讀藥品說(shuō)明書(shū)的習(xí)慣，克服用藥的盲目性和隨意性。藥學(xué)部門(mén)和醫(yī)務(wù)部門(mén)應(yīng)加強(qiáng)超說(shuō)明書(shū)用藥的專題培訓(xùn)，樹(shù)立臨床安全、合理用藥的意識(shí)。當(dāng)臨床醫(yī)生確需要超說(shuō)明書(shū)用藥時(shí)，醫(yī)生應(yīng)首先明確用藥是出于患者利益，對(duì)所使用的藥品具有全面、深入的理解，確保對(duì)患者所帶來(lái)的利益遠(yuǎn)大于風(fēng)險(xiǎn)。

3.3 患者知情同意 醫(yī)生須注重患者的知情同意權(quán)。超適應(yīng)證用藥伴隨著的主要問(wèn)題是醫(yī)患信息不對(duì)稱，如果醫(yī)生在超說(shuō)明書(shū)用藥之前，能夠?qū)⑺幤沸畔⒉煌晟频目陀^事實(shí)，以及必須超說(shuō)明書(shū)使用的客觀需要如實(shí)告知患者。對(duì)于一般超說(shuō)明書(shū)用藥，應(yīng)告知患者用藥的必要性，得到患者的認(rèn)可，并在病歷中注明原因和理由。對(duì)于可能出現(xiàn)不良反應(yīng)的超說(shuō)明書(shū)用藥，醫(yī)生應(yīng)告知可能出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)，并在患者表示理解后簽署知情同意書(shū)，醫(yī)生還應(yīng)對(duì)治療過(guò)程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)及療效等進(jìn)行記錄，對(duì)于減少醫(yī)療糾紛和用藥風(fēng)險(xiǎn)大有裨益［21］。

3.4 處方審核和處方點(diǎn)評(píng) 藥師作為處方審核的主體，應(yīng)嚴(yán)格按照藥品說(shuō)明書(shū)規(guī)范調(diào)劑藥品，藥師認(rèn)為存在不合理的超說(shuō)明書(shū)用藥時(shí)，及時(shí)與開(kāi)方醫(yī)生聯(lián)系和溝通，經(jīng)處方醫(yī)生再次確認(rèn)或者重新開(kāi)具處方，規(guī)避用藥風(fēng)險(xiǎn)?！夺t(yī)院處方點(diǎn)評(píng)管理規(guī)范(試行)》［22］第十一條規(guī)定:醫(yī)院對(duì)超說(shuō)明書(shū)用藥使用情況進(jìn)行處方點(diǎn)評(píng)。藥學(xué)部門(mén)聯(lián)合醫(yī)務(wù)部門(mén)定期對(duì)本院超說(shuō)明書(shū)用藥進(jìn)行處方點(diǎn)評(píng)，并將結(jié)果及時(shí)反饋給臨床科室，逐步規(guī)范臨床超說(shuō)明書(shū)用藥行為。

總之，超說(shuō)明書(shū)用藥是一把“雙刃劍”，合理的超說(shuō)明書(shū)用藥對(duì)挽救患者生命、推動(dòng)醫(yī)療進(jìn)步與創(chuàng)新發(fā)揮著重要作用;不合理的超說(shuō)明書(shū)用藥不僅增加患者的治療風(fēng)險(xiǎn)，也會(huì)加劇醫(yī)療糾紛，使醫(yī)院承擔(dān)更大的風(fēng)險(xiǎn)?；仡櫯c反思超說(shuō)明書(shū)用藥問(wèn)題，已經(jīng)成為擺在臨床醫(yī)務(wù)人員和醫(yī)療管理層面前一個(gè)不容回避的問(wèn)題。為此，醫(yī)院應(yīng)理性處理超說(shuō)明書(shū)用藥問(wèn)題:一方面，制定符合本院的超說(shuō)明書(shū)用藥管理規(guī)定，規(guī)范院內(nèi)超說(shuō)明書(shū)用藥行為;另一方面，醫(yī)生和藥師應(yīng)遵守相關(guān)管理規(guī)定，謹(jǐn)慎選擇超說(shuō)明書(shū)用藥品種，在醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)形成良好的監(jiān)督機(jī)制，做好藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)及相關(guān)補(bǔ)救工作。對(duì)于因超說(shuō)明書(shū)用藥引起的醫(yī)療投訴和醫(yī)患糾紛，經(jīng)醫(yī)院多部門(mén)協(xié)調(diào)處理，醫(yī)護(hù)人員和藥師與患者溝通交流，向患者或其家屬解釋超說(shuō)明書(shū)用藥的原因和依據(jù)，取得患者的理解，避免醫(yī)患糾紛擴(kuò)大化，努力創(chuàng)造合理用藥的良好氛圍。

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