劉紅梅，李世杰，胡鐘競，李志燕(成都中醫(yī)藥大學(xué).臨床醫(yī)學(xué)院2009級； .附屬醫(yī)院腫瘤科； .臨床醫(yī)學(xué)院2008級，成都 610072)

1例殘余性膽囊癌伴膽管結(jié)石患者CA19-9的變化及文獻(xiàn)分析

劉紅梅a，李世杰b，胡鐘競c，李志燕a
(成都中醫(yī)藥大學(xué)a.臨床醫(yī)學(xué)院2009級； b.附屬醫(yī)院腫瘤科； c.臨床醫(yī)學(xué)院2008級，成都 610072)

目的 探討CA19-9血漿水平異常升高對膽囊癌的診斷意義。方法 回顧性分析1例診斷為殘余性膽囊癌伴膽管結(jié)石的患者血漿CA19-9水平動態(tài)變化情況。結(jié)果 肝外膽管結(jié)石、膽管炎導(dǎo)致血漿CA19-9水平大于1 000 ng·mL-1，而膽囊癌所致血漿CA19-9升高不顯著。結(jié)論 消化道良性疾病也可使CA19-9異常升高,積極治療原發(fā)病后CA19-9仍居高不下時應(yīng)警惕惡性腫瘤的可能；若懷疑惡性腫瘤無論CA19-9是否升高可考慮行剖腹探查，根據(jù)手術(shù)的病理檢查結(jié)果予以確診。

殘余膽囊癌； CA19-9； 膽管結(jié)石

糖鏈抗原19-9(CA19-9)是一種糖蛋白，屬于唾液酸化Lewis血型抗原。正常人唾液腺、前列腺、胰腺、乳腺、胃、膽管、支氣管的上皮細(xì)胞存在微量的CA19-9。其診斷膽囊癌和膽管癌的陽性率為85%左右，陰性率為25%左右[1]。急性胰腺炎、膽汁淤積型膽管炎、膽石癥、急性肝炎、肝硬化等CA19-9也可出現(xiàn)不同程度的升高。鑒于此，筆者于2014年5月收治1例殘余膽囊癌患者，將其診治過程中CA19-9的變化進(jìn)行分析，報告如下。

1 病例資料

1.1 入院資料

患者，男，64歲，于2014-05-26因“中上腹疼痛3 d”入成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院。3 d前患者無明顯誘因出現(xiàn)中上腹持續(xù)性疼痛伴兩肋鉆痛、陣發(fā)性加劇，伴全身皮膚、鞏膜黃疸、小便黃、胸悶，無畏寒發(fā)熱、惡心嘔吐、反酸打嗝、嘔血及便血等癥狀。既往史：1988年行“膽囊切除術(shù)”。查體：T 36.5 ℃,P 82次·min-1,R 20次·min-1，BP 120/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),神志清楚，急性病容，皮膚鞏膜輕度黃染，全身淺表淋巴結(jié)未捫及腫大，頸靜脈正常，心界正常，心律齊，各瓣膜區(qū)未聞及雜音。胸廓未見異常，雙肺叩診呈清音，雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音及胸膜摩擦音。腹部平坦，全腹柔軟，中上腹部壓痛，無反跳痛、腹肌緊張，腹部未觸及包塊，肝臟、脾臟肋下未觸及，雙腎未觸及，雙下肢無水腫。脊柱及神經(jīng)系統(tǒng)無異常。

1.2 診治經(jīng)過

急診查血常規(guī)及彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)常規(guī)未見異常。生化：總膽紅素 42.7 μmol·L-1，直接膽紅素27.5 μmol·L-1，ALT 286 U·L-1，AST 486 U·L-1，GGT 396 U·L-1，ALP 181 U·L-1。上腹部CT示：膽囊未見顯示，肝內(nèi)外膽管擴(kuò)張，肝臟體積縮小，肝門裂增寬，考慮“肝硬化？肝臟散在囊狀低密度影，囊腫可能”。腹部血管增強(qiáng)CT示：肝總管右側(cè)方膽囊三角區(qū)或見強(qiáng)化管狀影，管徑約1.5 cm，強(qiáng)化結(jié)節(jié)，管狀影向內(nèi)下走行與肝總管匯合，周圍及肝門膽管走形區(qū)見斑片狀滲出液，局部少許積液，肝內(nèi)外膽管輕度擴(kuò)張，十二指腸降段腸壁稍腫脹?？紤]“殘余膽囊管炎伴周圍炎？不除外合并占位性病變可能；肝囊腫”。腹部超聲示：脂肪肝，肝囊腫，肝外膽管內(nèi)弱回聲，結(jié)石膽汁黏稠、脾臟增大。考慮診斷：1)肝外膽管結(jié)石伴膽管炎;2)膽囊切除術(shù)后;3)左腎結(jié)石;4)肝硬化。

經(jīng)抑酸、解禁、保肝等對癥治療后2014-05-09查肝腎功、電解質(zhì)：總膽紅素 152.3 μmol·L-1，直接膽紅素 132.1 μmol·L-1，間接膽紅素 20.2 μmol·L-1，ALT 306 U·L-1，AST 143 U·L-1，ALP 415 U·L-1,GGT 499 U·L-1。CRP 110 mg·L-1。腫瘤標(biāo)志物：鐵蛋白 793.70 ng·L-1,CA19-9>1 000.00 U·mL-1，其余無異常。2014-05-10上腹部MRI增強(qiáng)掃描示：膽囊未見顯示，膽囊管擴(kuò)張，膽囊管處軟組織結(jié)節(jié)，考慮“腫瘤可能性大或息肉？膽總管下段結(jié)石，伴以上層面膽總管、左右肝管及肝內(nèi)膽管稍擴(kuò)張，肝囊腫”。2014-05-12復(fù)查肝腎功、電解質(zhì)：總膽紅素 254 μmol·L-1，直接膽紅素214.1 μmol·L-1，ALT 120 U·L-1，AST 54 U·L-1，GGT 358 U·L-1。CA19-9>1 000.00 U·mL-1,鐵蛋白 684.9 ng·mL-1。經(jīng)肝膽外科會診于2014-05-14行經(jīng)十二指腸奧迪括約肌切開取石術(shù)、經(jīng)胃鏡碎石術(shù)、經(jīng)內(nèi)鏡鼻膽管引流術(shù)。2014-05-16復(fù)查肝腎功、電解質(zhì)：總膽紅素189.1 μmol·L-1，直接膽紅素171.8 μmol·L-1，ALT 95 U·L-1，AST 67 U·L-1，GGT 202 U·L-1，ALP 304 U·L-1。CA19-9 123.90 U·mL-1，鐵蛋白738 ng·mL-1，其余腫瘤標(biāo)志物無異常。膽道外科會診后考慮“黃疸待診：膽總管結(jié)石？其他？并保留鼻膽管流暢”。2014-05-22復(fù)查肝腎功：總膽紅素 87.4 μmol·L-1，直接膽紅素 85.9 μmol·L-1，ALT 74 U·L-1，AST 49 U·L-1，ALP 251 U·L-1，GGT 181 U·L-1。CA19-9 40.95 U·mL-1，其余腫瘤標(biāo)志物無異常。2014-05-28行ERCP示：鼻膽管造影未見結(jié)石，并于當(dāng)日拔除鼻膽管。術(shù)后患者仍然有中上腹部疼痛，但明顯好轉(zhuǎn)。為協(xié)助診治再次請膽道外科會診，考慮“1)膽囊切除術(shù)后殘余膽囊炎？腫瘤？2)肝內(nèi)膽管結(jié)石？3)膽總管結(jié)石ERCP術(shù)后”。與患者及患者家屬充分溝通病情后行相關(guān)輔助檢查及治療。復(fù)查肝腎功：ALT 65 U·L-1，AST 61 U·L-1，GGT 177 U·L-1,ALP 228 U·L-1。腫瘤標(biāo)志物回示：CA19-9 14.11 U·mL-1。腹部MRI示：膽囊未見顯示，膽囊管擴(kuò)張，膽囊管處軟組織結(jié)節(jié)，考慮“增殖肉芽腫？息肉？腫瘤待排”。對比2014-05-10MRI的結(jié)果變化不大，膽總管、左右肝管稍擴(kuò)張，肝內(nèi)多發(fā)小囊腫。經(jīng)會診后轉(zhuǎn)入膽道外科治療，考慮為殘余膽囊腫瘤。于2014-06-20全身麻醉下行殘余膽囊癌根治術(shù)。術(shù)中發(fā)現(xiàn)：腹腔內(nèi)未見腹水，殘余膽囊約3 cm×2 cm×2 cm，內(nèi)可捫及直徑約2 cm 大小腫塊，膽囊管在肝總管后方匯入，局部未捫及腫大的淋巴結(jié)。剖視殘余膽囊見原螺旋瓣位置有一直徑約2 cm大小菜花樣新生物，冰凍活檢報告為腺癌，術(shù)后診斷：殘余膽囊癌。

2 討論

結(jié)合病程、CA19-9及膽紅素的變化趨勢，該患者治療經(jīng)過大致可分為兩個階段。第一個階段為入院至行十二指腸奧迪括約肌切開取石術(shù)、經(jīng)胃鏡碎石術(shù)；第二階段為十二指腸奧迪括約肌切開取石術(shù)后至確診為殘余膽囊癌?，F(xiàn)結(jié)合兩階段的相關(guān)生化指標(biāo)與CA19-9的變化作相關(guān)探討與分析。

第一階段：相關(guān)輔助檢查提示存在膽管梗阻，總膽紅素、直接膽紅素、ALP、GGT都明顯升高，且居高不下，2次復(fù)查腫瘤標(biāo)志物均提示：CA19-9>1 000 ng·mL-1。CA19-9異常升高原因可能為：CA19-9是一種腫瘤相關(guān)抗原，可存在于正常組織細(xì)胞上，在胎兒的胃、腸、胰腺等上皮細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，正常人胰腺、膽管細(xì)胞及胃、腸、子宮等亦可合成[2]。有一些良性疾病會出現(xiàn)CA19-9的升高，如此例患者在膽道梗阻解除之前CA19-9的異常升高與膽道梗阻有密切聯(lián)系。鄧輝洲等[3]研究發(fā)現(xiàn)良性膽管梗阻患者CA19-9水平的升高，可能與膽管梗阻后膽道內(nèi)壓力增高或膽道炎癥，使膽管上皮細(xì)胞分泌的CA19-9增多或排泄不暢反流至血所致。Peterli等[4]報道有1例良性梗阻性黃疸患者，CA19-9達(dá)61 800 U·mL-1，經(jīng)解除梗阻后其水平降至正常范圍，但一般情況下良性病變升高幅度小，多呈一過性或單一性。本例患者于此階段CA19-9先明顯異常升高可能與上面所述有關(guān)。有研究[5]表明：膽道結(jié)石合并阻塞性黃疸時可導(dǎo)致CA19-9升高，此時CA19-9作為腫瘤標(biāo)志物的特異性差。

第二階段：解除梗阻之后總膽紅素、直接膽紅素與CA19-9都開始下降并接近正常，在2014-05-14行解除梗阻時呈一致下降趨勢，然患者在“十二指腸奧迪括約肌切開取石術(shù)”后與“殘余膽囊癌”確診之前，多次復(fù)查CA19-9均呈下降趨勢，2014-06-06 CA19-9(15.11 ng·mL-1)處于正常范圍。CA19-9是一種黏蛋白型的糖類蛋白腫瘤標(biāo)志物，為細(xì)胞膜上的糖脂質(zhì)[6]。當(dāng)胰腺、膽管細(xì)胞及胃、腸、子宮等組織發(fā)生癌變時，其分泌量會大大增加，出現(xiàn)CA19-9血癥[7]。本例患者出現(xiàn)CA19-9不升高反而處于正常范圍，其原因如下：1)CA19-9是胰腺癌的首選腫瘤標(biāo)志物，其對膽系癌的陽性率僅為85%左右[1]，其特異性較差。同種腫瘤可以存在多種標(biāo)志物陽性，不同腫瘤之間可以存在同一種標(biāo)志物陽性。在消化系統(tǒng)惡性腫瘤診斷中，其敏感性、特異性并不理想，甚至有資料[8]顯示CA19-9除對胰腺癌診斷有幫助外，對其余消化系統(tǒng)惡性腫瘤的診斷意義不大。2)Lewis血型a和b均為陰性的膽囊癌患者血清CA19-9變化不大，即CA19-9假陰性。唾液與血漿中存在一種可溶性抗原，紅細(xì)胞獲得Lewis表型是通過從血漿吸附Lewis物質(zhì)于紅細(xì)胞上。Takasaki等[9]報道，CA19-9在Lewis a-b-基因型(即Lewis血型a和b均為陰性)的人群中無法表達(dá)，CA19-9的抗原決定簇分子合成于Lewis a血型基因，基因型為Lewis a-b-型的人群無法合成CA19-9抗原決定簇，其糖鏈的合成多停留在CA19-9的前體CA50的階段，因而此血清型的腫瘤患者會表現(xiàn)為CA19-9陰性而CA50陽性。3)與腫瘤轉(zhuǎn)移程度相關(guān)。Cho等[10]研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)：膽管癌患者術(shù)前血清CA19-9水平對評估腫瘤的浸潤程度、血管和神經(jīng)的侵犯及淋巴轉(zhuǎn)移等情況有重要意義。葉明新等[11]報道：有一巨大膽囊癌患者腫瘤標(biāo)志物示：CEA 1.45 ng·mL-1,CA19-9 12 U·mL-1。術(shù)后病理檢查：膽囊低分化乳頭狀腺癌伴明顯壞死，并侵及囊壁深肌層，肝臟未見累及，7枚淋巴結(jié)均為反應(yīng)性增生，未見癌轉(zhuǎn)移。進(jìn)一步證實CA19-9的升高與腫瘤轉(zhuǎn)移程度密切相關(guān)。4)可能與腫瘤大小有關(guān)。腫瘤直徑越大，血清CA19-9濃度越高[12-13]。

本例患者在梗阻解除前呈血清CA19-9異常升高，所以可排除基因型為Lewis a-b-所致假陰性的說法，其血清CA19-9的陰性表現(xiàn)可能與腫瘤標(biāo)志物的特異性差、腫瘤本身未侵及其他組織如神經(jīng)、血管、淋巴結(jié)等有關(guān)。

綜上所述，臨床中血清CA19-9的異常升高多見于消化道惡性腫瘤，如胰腺癌、膽囊癌、膽管癌、胃癌、食管癌、直腸癌等，也可見于一些良性疾病，如胰腺炎、膽囊炎、膽管炎、膽結(jié)石、肝硬化等，積極治療原發(fā)病后仍然居高不下時應(yīng)警惕惡性腫瘤的可能，并不一定能得出惡性疾病的診斷，需要多種檢查方法聯(lián)合使用進(jìn)行鑒別。當(dāng)影像學(xué)發(fā)現(xiàn)有占位且懷疑惡性腫瘤，無論血清CA19-9是否升高也可考慮行剖腹探查，根據(jù)手術(shù)病理結(jié)果予以確診。

[1] 陳文彬，潘祥林，康熙雄，等.診斷學(xué)[M].7版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2008:420-421.

[2] 孔竇濤.腫瘤特異性抗原和相關(guān)抗原的研究現(xiàn)狀及檢驗[J].中華檢驗醫(yī)學(xué)雜志，2000,23(1):56-58.

[3] 鄧輝洲，周載平，陳宏，等.阻塞性膽管疾病中血清CA19-9水平分析[J].中華普通外科學(xué)文獻(xiàn)，2008,2(1):46-47.

[4] Peterli R,Meyerwyss B,Herzog U,et al.CA19-9 has no value as a tumor marker in abstructive jaundice[J].Schweiz Med Wochenschr,1999,129(3):77.

[5] 廖傳文，曾紅，饒雪峰.膽道良性疾病所致阻塞性黃疸與CA19-9關(guān)系[C].南昌：江西省第三次肝膽外科學(xué)術(shù)會議，2013.

[6] 尹元.放射免疫分析在醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用[M].北京：北京原子能出版社，1997:332.

[7] 趙玉沛.胰腺病學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社,2007:194-199.

[8] 陳瑜，王磊，趙允文.血清CA19-9的酶免疫測定及臨床應(yīng)用[J].中國腫瘤臨床，1997,24(6):408.

[9] Takasaki H,Uchida E,Tempero M A,et al.Correlative study on expression of CA19-9 and DU-Pan-2 in tumor tissue and in serum of pancreatic cancer patients[J].Cancer Res,1988,48(6):1435-1438.

[10] Cho S Y,Park S J,Kim S H,et al.Survival analysis of intrahepatic cholangiocarinoma after resection[J].Ann Surg Oncol,2010,17(7):1823-1830.

[11] 葉明新，雷正明，黎靖，等.巨大膽囊癌一例[J].中國肝膽外科雜志，2007,13(4)：243.

[12] Glen P,Jumieson N B,McMillon D C,et al.Evaluation of an inflammation based prognostic score in patients with in operable pancreatic cancer[J].Pancreatology,2006,6(5):450-453.

[13] Ulla R J L,Alvarez S M V,Paz E J.et al.Evaluation of the biliopancreatic region using endoscopic ultrasongraphy in patients referred with and without abdominal pain and CA19-9 serum level elevation[J].JOP,2007,8(2):191-197.

(責(zé)任編輯：羅芳)

Residual Callbladder Carcinoma and CA19-9 Levels in Callbladder Disease:Report of a Case and Analysis of Literature

LIU Hong-meia,LI Shi-jieb,HU Zhong-jingc,LI Zhi-yana
(a.2009GradeClinicalMedicalCollege; b.DepartmentofOncologyofAffiliatedHospital; c.2008GradeClinicalMedicalCollege,ChengduUniversityofTraditionalChineseMedicine,Chengdu610072,China)

Objective To investigate the clinical significance of abnormal increase in plasma level of CA19-9 in the diagnosis of callbladder carcinoma.Methods The dynamic changes in plasma level of CA19-9 were retrospectively analyzed in a patient with residual callbladder carcinoma and bile duct calculi.Results The plasma level of CA19-9 was greater than 1 000 ng·mL-1in extrahepatic bile duct calculi and cholangitis.The plasma level of CA19-9 no increased in callbladder carcinoma.Conclusion The abnormal increase in plasma level of CA19-9 may occur in benign gastrointestinal disease.Clinicians should be alerted to the possibility of malignant tumor when CA19-9 is still maintained at a higher level after active treatment.If necessary,exploratory laparotomy should be performed.However,the definite diagnosis must be made according to the pathological examination.

residual callbladder carcinoma; CA19-9; bile duct calculi

2014-10-11

劉紅梅(1989—)，女，碩士研究生，主要從事臨床內(nèi)科學(xué)的研究。

R735.8

A

1009-8194(2015)04-0017-03

10.13764/j.cnki.lcsy.2015.04.006