唐培培 審校 談 勇

南京中醫(yī)藥大學(南京210029 )

·文獻綜述·

卵巢反應性預測與中醫(yī)臟腑病機的研究進展*

唐培培 審校 談 勇△

南京中醫(yī)藥大學(南京210029 )

目的：探討卵巢反應性的預測指標及中醫(yī)辨證分型，為臨床準確預測卵巢反應性并制定理想化、個性化的治療方案提供理論依據(jù)。方法：查閱相關文獻，進行綜述總結。結論：臨床上需聯(lián)合多個指標以準確的預測卵巢的反應性，中醫(yī)藥對改善卵巢反應性有一定的臨床療效，為輔助生殖技術獲得更好的成功率打下優(yōu)裕的基礎。

輔助生殖控制性超促排卵過程中，卵巢的反應性因人而異，在外源性促性腺激素(gonadotropin，Gn)的刺激下，不同患者卵泡發(fā)育的數(shù)量、質(zhì)量存在明顯的個體差異。臨床上，卵巢反應性常分為以下三類：高反應、低反應及正常反應。新鮮周期移植失敗的原因主要表現(xiàn)為以下兩種：卵巢低反應及卵巢過度刺激綜合征的發(fā)生[1]，因此，準確預測卵巢反應性以進一步制定理想化、個性化的治療方案已成為臨床研究熱點，對于這一關注熱點中醫(yī)診治理念如何也是新的問題，研究文獻不多，然而迫切得到解答者較多，面對這一狀況，本文著重就上述問題綜述常用的卵巢反應性預測指標及中醫(yī)的辨證分型，供所學用。

1 卵巢反應性的預測指標 1.1 年 齡 諸多文獻表明，生殖潛力(包括竇卵泡數(shù)量和卵母細胞質(zhì)量)隨著年齡增長而下降，認為年齡是卵巢儲備功能的一項預測指標。唐志霞等[2]認為，隨著年齡的增長, Gn用量逐漸增多, 而獲卵數(shù)及優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)則逐漸減少，周期取消率相應升高,年齡<35歲時卵巢反應性減退并不明顯,年齡>35歲時卵巢反應性則明顯減退。何鉆玉等[3]則認為，隨著年齡增大，卵巢低反應發(fā)生率增加，但對于高齡組(≥41歲),卵巢的反應性僅與AFC有關，與年齡無明顯相關性。相反，年齡越小，卵巢越敏感，反應性越高，年輕亦是發(fā)生OHSS的一大危險因素[4]。然而，內(nèi)分泌疾病、盆腔手術、腫瘤放化療等原因均可造成同一年齡相應的生育潛能不同步，因此，單憑年齡預測卵巢的反應性有一定的局限性，常需結合其他指標進行綜合評估。

1.2 竇卵泡數(shù)測定(AFC) 竇卵泡數(shù)(AFC) 隨著年齡增長而進行性下降,是評價卵巢儲備功能的敏感指標，測定通常在月經(jīng)周期的2～4d進行。臨床上，常將竇卵泡直徑的定義為2～10mm ，但多項研究發(fā)現(xiàn)[5]，2～6mm的小竇卵泡數(shù)目可更好的預測卵巢的反應性。眾所周知，卵巢反應性降低，則基礎FSH 濃度升高，其原因為竇卵泡為抑制素分泌的主要來源, 而抑制素可減少垂體釋放FSH 進入血液循環(huán), 若竇卵泡減少,則這種抑制作用相應降低, 血中的FSH 濃度相應升高。何于夏、陳士嶺等[6]認為，相對于血清AMH水平、bFSH水平、FSH/LH、年齡等諸多指標而言，AFC作為單一指標對于卵巢反應的預測價值最好。

1.3 抗苗勒管激素( AMH) 近年來，抗苗勒管激素(AMH)與卵巢反應性的關系正逐步受到重視。因其僅由卵巢內(nèi)竇前及小竇卵泡的顆粒細胞分泌,可間接反映卵巢儲備—卵泡池內(nèi)始基卵泡數(shù)量，故可預測卵巢反應性。Van Rooij等[7]對有正常排卵的81位婦女隨訪4年后檢測血清AMH、FSH、E2、INHB、AFC水平發(fā)現(xiàn),血清AMH水平明顯下降,而其他指標無明顯改變。由此表明血清AMH隨年齡增加而下降,且較其他指標更靈敏。值得一提的是，諸多學者發(fā)現(xiàn)，在整個月經(jīng)周期，AMH呈相對穩(wěn)定狀態(tài)，這意味著可將AMH作為一種不依賴于月經(jīng)周期的預測卵巢反應的標志物，在臨床上應用起來比其他卵巢儲備標志物更方便。但迄今為止，尚未有人明確提出預測卵巢反應性的AMH水平的臨界值，將血清AMH直接應用于臨床, 還需臨床大樣本的進一步深入研究。

1.4 基礎抑制素-B( bINHB) INHB由中小竇狀卵泡的顆粒細胞分泌,為轉(zhuǎn)化生長因子B超家族的成員,其主要生理作用為反饋性抑制FSH的分泌。因INHB值與卵巢內(nèi)基礎小竇狀卵泡數(shù)量呈正相關,故可作為卵巢儲備功能的直接指標。Yong等[8]研究表明，降調(diào)節(jié)后INHB水平是影響獲卵數(shù)最重要的因素, 是卵巢儲備功能下降的早期信號。相關研究發(fā)現(xiàn)[9]，部分發(fā)生卵巢低反應婦女FSH、E2處于正常水平，但其血清INHB 水已開始下降，由此可見，卵巢儲備功能下降的婦女基礎INHB水平的下降先于FSH、E2水平的升高，因此,血清bINHB水平可作為預測卵巢反應性的直接敏感性指標。但目前由于INHB試劑價格昂貴,尚無法普及應用。

1.5 基礎FSH(bFSH) 基礎FSH值是預測卵巢反應性的常用指標。研究發(fā)現(xiàn)，隨著FSH值的升高，卵泡的發(fā)育及卵子的質(zhì)量降低，促排卵后卵巢的反應性也隨之變差[10]。其機制為隨著年齡的增長，卵巢內(nèi)竇卵泡數(shù)量減少，導致卵泡早期抑制素水平下降，繼而引起FSH水平的增高。有學者認為[11]，F(xiàn)SH的升高意味著絕經(jīng)期即將到來。然而，對于bFSH對卵巢反應性預測價值的意義臨床上尚有一定的爭議，不少學者研究發(fā)現(xiàn)[12-13]，相對于年齡、AMH、AFC而言，F(xiàn)SH對卵巢反應性的預測能力較弱，作為預測指標并不理想。

1.6 FSH /LH 臨床上常發(fā)現(xiàn)，基礎FSH值正常的患者亦存在卵巢低反應現(xiàn)象[14]。Mukherjee等[15]將FSH水平正常的IVF患者按FSH/LH比值進行分組(>3.6和<3.6兩組),結果顯示前組獲卵數(shù)較少,周期取消率則較高。由此推測FSH/LH比值升高往往出現(xiàn)在FSH水平升高之前。其機制為隨著卵巢儲備功能的下降,FSH和LH水平均上升,但兩者并不平行，在早期表現(xiàn)為LH在正常范圍內(nèi)，而FSH升高。

1.7 基礎E2(bE2) 研究認為，bE2值升高意味著卵巢儲備功能的下降，其機制為隨著卵巢儲備功能下降，卵巢卵泡數(shù)目減少，導致卵泡早期抑制素水平下降，從而在一定程度上血FSH水平升高，刺激卵巢顆粒細胞產(chǎn)生相對較多的E2, E2負反饋作用于垂體致使FSH分泌降低, 最終出現(xiàn)了FSH正常而E2升高的現(xiàn)象[16]。由此可粗略認為，E2升高而FSH正常者介于卵巢儲備功能正常和卵巢功能衰竭之間, 基礎E2水平上升, 導致基礎FSH對卵巢反應性預測價值的可信度下降。若將bE2與年齡及bFSH結合起來, 可更好地評價卵巢的儲備能力。

2 卵巢反應性與中醫(yī)病因病機及辨證的相關性 關于卵巢反應性尤其是卵巢高反應的中醫(yī)藥研究目前國內(nèi)文獻報道甚少。關于卵巢低反應，大部分學者從“腎虛”的角度出發(fā)?！秲?nèi)經(jīng)》即曰：“女子七歲腎氣盛，齒更發(fā)長；二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時下，故有子……七七任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子也?！庇纱丝梢姡挲g是影響卵巢反應性的一大因素，但究其原因，實為腎虛導致。

張瑩、李瑪建[17]認為，女子生殖生理的全過程主要是以“腎”為中心，卵巢低反應患者主要表現(xiàn)為腎陰虛與腎陽虛，并辨證施治，分別應用滋腎法和溫腎法以調(diào)節(jié)腎陰、腎陽的消長轉(zhuǎn)化，從而使腎中精氣充盛，沖任胞脈得養(yǎng)。結合治理前后血清學指標，他們發(fā)現(xiàn)，通過補腎中藥的調(diào)理，bFSH、FSH/LH值均有所下降，且與治理前有顯著性差異，故補腎中藥可改善卵巢儲備功能。李蕓、連方[18]認為，腎藏精，腎主生殖，隨著年齡的增長，腎中精氣的蒸騰氣化能力不足，不能供應卵泡發(fā)育的精微物質(zhì)，故發(fā)生卵巢低反應，此外，本病的病因還包括痰濕、血瘀、肝郁。

沈明潔、齊聰[19]則研究發(fā)現(xiàn)，卵巢低反應患者主要為年齡較大的人群，且多表現(xiàn)為脾腎兩虛的癥狀，其主要病機為脾腎虧虛，若于進周前予補腎健脾中藥干預，可使bFSH水平較前下降，AFC相對增多，并發(fā)現(xiàn)中藥治療后復予微刺激COH，獲卵數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)及妊娠率均有所提高。此乃腎為先天之本，脾胃為后天之本，予補腎健脾之法，可使先天后天相互資生，脾旺氣血充盛，從而使本來即將閉鎖的小卵泡得以繼續(xù)生長發(fā)育，故可提高卵巢儲備功能，改善卵巢低反應。馮桂玲、尤昭玲[20]則亦總結認為，卵巢低反應的主要病因病機為脾腎兩虛，沖任瘀阻。補腎健脾可改善卵巢低反應，為其試管成功率打下良好基礎。

梁瑩、杜惠蘭[21]將COH患者分為腎虛和肝郁兩組，并予中藥對癥治療，發(fā)現(xiàn)補腎法和疏肝法可提高COH患者卵母細胞的質(zhì)量,從而提高卵巢反應性。

張榮、鄧偉民[22]對171例卵巢低反應患者進行證型分析發(fā)現(xiàn)，按出現(xiàn)頻率由高到低排序，依次為肝郁腎虛、腎氣陰兩虛、脾腎陽虛及其它證型。并發(fā)現(xiàn)，腎氣陰兩虛證患者年齡、周期取消率高于其他證型患者，而HCG日E2水平和獲卵數(shù)則低于其他證型患者。

王錚、帥文[23]研究發(fā)現(xiàn)，對卵巢儲備功能減退患者，若予益氣養(yǎng)血補腎活血中藥干預，則治療后bFSH水平顯著降低且bE2顯著增高,與用藥前比有統(tǒng)計學差異。他們認為，在補腎的同時，佐以益氣養(yǎng)血活血中藥，以期氣血充足為先為基礎, 腎精充足為后為主, 再輔助活血, 從而可提高卵巢反應性、改善子宮內(nèi)膜容受性并舉, 故可提高臨床妊娠率。與此同時，還需辨證論治，必要時佐以疏肝理氣健脾之藥。

3 總 結 綜上所述，年齡、基礎FSH、基礎E2、FSH /LH與卵巢反應性呈負相關，而AMH、AFC、INHB、卵巢體積則呈正相關。臨床上常需聯(lián)合多個指標，從而更準確的預測卵巢的反應性，以更好地制定個體化治療方案。中醫(yī)藥對卵巢反應不良患者治療多從辨證論治入手，通過中醫(yī)補腎、健脾、疏肝、活血等治療，取得了一定的臨床療效，為輔助生殖技術能夠獲得更加高效的成功率打下良好基礎。

[1] 葉 云,歐建平,吳日然,等.血清抗苗勒管激素水平預測卵巢儲備及在控制性超排卵中的應用[J]. 中山大學學報:醫(yī)學科學版, 2010, 31(5):666-671.

[2] 唐志霞,曹云霞,魏兆蓮,等. 年齡、卵泡刺激素與黃體生成素比值對IVF妊娠結局的影響[J]. 中國婦幼保健,2008,23(34):4871-4873.

[3] 何鉆玉,李 琳,陳曉莉,等.不同年齡段不孕患者控制性超排卵中卵巢低反應的預測[J]. 中國婦產(chǎn)科臨床雜志,2011,12(6):410-413.

[4] 許浩麗,丘 映,滕聯(lián)秧,等. 發(fā)生中重度卵巢過度刺激綜合征危險因素預測的相關分析[J].中國優(yōu)生與遺傳雜志,2010,18(3):141-144.

[5] Jayaprakasan K, Deb S, Batcha M, et al. The cohort of antralfollicles measuring 2-6 mm reflects the quantitative status of ovarianreserve as assessed by serum levels of anti-Müllerian hormone andresponse to controlled ovarian stimulation. Fertil Steril, 2010, 94(5):1775-1781.

[6] 何于夏，夏 容，陳士嶺. 在體外受精-胚胎移植中應用多項卵巢儲備功能評估指標預測卵巢反應性[J]. J South Med Univ, 2013, 33(2): 216-220.

[7] Van Rooij IA,BroekmansFJ, SchefferGJ, etal.Serum an-tMi ullerian hormone levels best reflect the reproductivedecline with age in normalwomen with proven fertility: alongitudinal study[J].FertilSteri,2005, 83(3): 979-987.

[8] Yong PY, Baird DT ,Thong KJ,et al. Prospective analysis of the relationships between the ovarian follicle cohort and basalFSH and ovarian follicle number at different stages of thenormal mestrual cycle and after pituitary down-regulation[J].Hum Reprod, 2003,18(1):35-44.

[9] Bancsi I F，Broekmans F J，Eijkemans M J,etal． Predictorsof poor ovarian response in vitro fertilization: a prospectivestudy comparing basal markers of ovarian reserve[J]． Fertil Steril,2002, 72( 2) : 328-326．

[10] Lee T H.Liu C H.Huang c C.etal.Impact offemale age and nude infertility on ovarian refeltwe markers to predict outcome of assisted reproduction technology cycle [J].Reprde Biol Endocrinol,2009,17(7):100.

[11] Harlow SD，Gass M，Hall JE，etal．Executive summary of the Stages of Reproductive Aging Workshop:addressing the unfinished agenda of staging reproductive aging[J].JClin Endorinol Metab,2012,97(4):1159-1168.

[12] Broer SL,van Disseldorp J,Broeze KA,etal.Added value of ovrian reserve testing on patient characteristics in the prediction of ovrian response and ongoing pregnancy:an individual patient data approach[J].Hum Reprod Update,2013,19(1):26-36.

[13] Scott M,Nelson.Biomarkers of ovrian response:current and future applications[J].Fertility and Sterility,2013,99(4):963-969.

[14] WeghoferA,MargreiterM, FausterY, etal Age-specificFSH levels as a tool for appropriate patient counsellingin assisted reproduction [J]. Hum Reprod, 2005, 20(9):2448-2452.

[15] Mukherjee T, Copperman AB, Lapinski R,etal . An elevated day three follicle-stimulating hormone : luteinizing hormoneratio(FSH: LH) in the presence of a normal day 3 FSH predicts a poor response to controlled ovarian hyperstimulation[J]. Fertil Steril, 1996,65(3):588-593.

[16] Kiligaman I.Rosenwaks Z.Differentiating clinical profiles:predicting good responders.poor responders and hyperresponders[J].Fertil Steril,2001,76(6):1185-1190.

[17] 張 瑩,李瑪建. 補腎中藥在輔助生殖技術中對基礎FSH、E2、FSH/LH的干預初探[J]. 中國優(yōu)生與遺傳雜志,2012,20(3):115-117.

[18] 李 蕓，連 方. 從“腎藏精”角度探討針灸治療卵巢低反應機理[J]. 成都中醫(yī)藥大學學報,2013,36(4):85-87.

[19] 沈明潔,齊 聰,匡延平,等. 補腎健脾法治療體外受精胚胎移植中卵巢低反應臨床研究[J]. 上海中醫(yī)藥雜志,2014,48(3):57-59.

[20] 馮桂玲，尤昭玲. 尤昭玲教授補腎健脾法輔治卵巢低反應經(jīng)驗總結[J]. 中華中醫(yī)藥學刊,2012,30(11):2379-2381.

[21] 梁 瑩,杜惠蘭,趙勝男. 補腎法、疏肝法對IVF-ET患者卵巢顆粒細胞BMP-6表達的影響[A]. 中國中西醫(yī)結合學會生殖醫(yī)學分會首屆學術年會暨生殖醫(yī)學專業(yè)委員會成立大會論文匯編[C],2014:278.

[22] 張 榮,鄧偉民. 卵巢低反應患者中醫(yī)癥候分布研究[J]. 遼寧中醫(yī)藥大學學報,2013,15(11):98-100.

[23] 王 錚,帥 文,滕曉明. 益氣養(yǎng)血補腎活血中藥在體外受精-胚胎移植患者中的應用[J]. 生殖與避孕,2014,34(2):160-166.

(收稿2014-10-09；修回2014-11-06)

卵巢反應性 預測指標 中醫(yī)辨證

R711.75

A

10.3969/j.issn.1000-7369.2015.03.060

*國家中醫(yī)藥管理局基地“中醫(yī)生殖節(jié)律調(diào)節(jié)理論對排卵障礙性不孕癥治療時機與績效的研究”(JDZX2012093)；

江蘇省科技廳項目(BL2013039)

△通訊作者:南京中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學科(南京210029)