袁勇貴 岳瑩瑩

腦卒中后抑郁的治療

袁勇貴 岳瑩瑩

腦卒中后抑郁(post-stroke depression,PSD)是腦卒中后常見精神疾病之一,約有1/3的腦卒中患者在其后不同階段罹患PSD[1]。PSD極大影響腦卒中患者神經(jīng)功能恢復(fù),增加致殘率、病死率,降低患者生活質(zhì)量,給家庭和社會(huì)帶來沉重負(fù)擔(dān)[2]。目前對(duì)于PSD的治療尚無定論,較多學(xué)者認(rèn)為及時(shí)合理的抗抑郁治療不僅有助于患者精神癥狀的恢復(fù),對(duì)其神經(jīng)功能康復(fù)也有積極影響,改善其長(zhǎng)期預(yù)后。因此對(duì)PSD進(jìn)行早期積極治療無疑是非常重要的。

1 藥物治療

1.1 不同抗抑郁劑對(duì)PSD的療效 對(duì)于確診的PSD患者首選抗抑郁劑治療,已獲得普遍認(rèn)可。三環(huán)類抗抑郁藥(tricyclic antidepressants,TCAs)盡管已證實(shí)對(duì)PSD有效,但因其自身的不良反應(yīng),目前在臨床已很少使用?，F(xiàn)已有小樣本的臨床對(duì)照研究顯示選擇性5羥色胺(5-HT)再攝取抑制劑(SSRIs),5-HT和去甲腎上腺素(NE)再攝取抑制劑(SNRI)、NE和特異性5-HT抗抑郁藥物(NaSSA)均能有效治療PSD。

1.1.1 SSRIs:SSRIs是20世紀(jì)80年代開發(fā)并逐步用于臨床的一類新型抗抑郁劑。臨床常用的有氟西汀(fluoxetine)、帕羅西汀(paroxetine)、舍曲林(sertraline)、氟伏沙明(fluvoxamine)和西酞普蘭(citalopram)。這類藥物選擇性抑制突觸前膜對(duì)5-HT的再攝取,對(duì)NE影響很小,幾乎不影響多巴胺(DA)的回收。其中帕羅西汀、氟伏沙明有輕度的抗膽堿能作用。

(1)氟西汀:其半衰期較長(zhǎng),活性代謝產(chǎn)物的半衰期可達(dá)7～15 d。在強(qiáng)迫癥、貪食癥及減肥的治療中,服用劑量相對(duì)較大。對(duì)肝臟CYP2D6酶抑制作用較強(qiáng),與其他有關(guān)藥物合用時(shí)應(yīng)注意配伍禁忌。短期(3月)治療的雙盲對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)4周時(shí)氟西汀和安慰劑療效相當(dāng),但氟西汀較安慰劑有預(yù)防復(fù)發(fā)的作用[3]。另一大樣本(290例腦卒中患者)的臨床研究發(fā)現(xiàn),在相似的腦卒中程度下,PSD較非PSD患者的日常生活能力顯著下降,且表現(xiàn)出更嚴(yán)重的殘疾程度,對(duì)于PSD患者主要采用氟西汀抗抑郁治療,結(jié)果顯示抗抑郁劑治療后抑郁癥狀改善,且無明顯不良反應(yīng)[4]。Yi等[5]通過對(duì)10個(gè)生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索后,納入11項(xiàng)共600例患者的氟西汀隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示氟西汀療效優(yōu)于安慰劑,9項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)氟西汀可顯著減輕抑郁癥狀,且呈現(xiàn)時(shí)間依賴效應(yīng),而無明顯不良反應(yīng),但未發(fā)現(xiàn)對(duì)神經(jīng)功能和日常生活能力的恢復(fù)有益。

(2)西酞普蘭:我們實(shí)驗(yàn)組通過制作PSD的動(dòng)物模型并給予西酞普蘭抗抑郁治療研究發(fā)現(xiàn),西酞普蘭促進(jìn)大鼠海馬齒狀回5-HT受體基因和蛋白的表達(dá),繼而促進(jìn)海馬神經(jīng)再生,揭示該作用可能為西酞普蘭抗抑郁的分子機(jī)制[6]。2項(xiàng)關(guān)于西酞普蘭的Meta分析研究結(jié)果相悖,王剛平[7]對(duì)6項(xiàng)研究進(jìn)行的Meta分析發(fā)現(xiàn)西酞普蘭與對(duì)照藥物療效相當(dāng),而陽中明等[8]則發(fā)現(xiàn)西酞普蘭的抗抑郁效應(yīng)顯著優(yōu)于其他抗抑郁劑。

(3)舍曲林:因其心臟不良反應(yīng)較小,因此適用于伴發(fā)軀體疾病等多種類型的抑郁癥患者。Spalletta等[9]對(duì)20例中重度的PSD患者進(jìn)行50～100 mg的舍曲林治療,在不同時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行隨訪研究發(fā)現(xiàn)舍曲林可有效緩解抑郁癥狀,此外還發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期(56 d)的舍曲林使用對(duì)患者的總體認(rèn)知功能和神經(jīng)功能恢復(fù)均起到積極作用。

(4)帕羅西汀:有較好的抗抑郁和抗焦慮作用,故對(duì)焦慮癥狀明顯的患者可考慮使用該抗抑郁劑治療。在PSD研究中,Horvath等[10]進(jìn)行的開放式臨床多中心的26周帕羅西汀隨訪治療發(fā)現(xiàn)其可顯著改善患者的抑郁癥狀。8周時(shí)顯效率達(dá)93.1%,臨床狀態(tài)(臨床總體印象量表)改善率達(dá)92.8%,簡(jiǎn)易智力狀態(tài)分?jǐn)?shù)顯著提高。該大樣本(788例PSD患者)的臨床研究充分顯示帕羅西汀可有效改善患者的情緒、認(rèn)知、神經(jīng)功能和生活質(zhì)量。

1.1.2 SNRI:包括文拉法辛(venlafaxine)和度洛西汀(duloxetine)。文拉法辛常用劑量為75～225 g/d,常見不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、口干、食欲減退、便秘、失眠、頭昏等;個(gè)別患者有血壓升高,用文拉法辛治療PSD時(shí),需注意監(jiān)測(cè)血壓。Kucukalic等[11]對(duì)30例PSD患者進(jìn)行3月文拉法辛治療發(fā)現(xiàn)治療組患者抑郁癥狀顯著改善,且無難以忍受的不良反應(yīng)發(fā)生。2002年Smith等[12]納入32個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究的Meta分析發(fā)現(xiàn)文拉法辛較SSRIs更有效。

1.2 抗抑郁劑療程 關(guān)于抗抑郁劑治療的時(shí)效性存在爭(zhēng)議。Fruehwald等[3]在1項(xiàng)隨訪研究中發(fā)現(xiàn),腦卒中后服用3月氟西汀的PSD患者18月時(shí)的情緒改善及功能恢復(fù)狀況甚為明顯,而早期服藥時(shí)則與對(duì)照組無明顯差異。該研究結(jié)果提示,早期服藥的效果可能為多種臨床因素所掩蓋,PSD是否需要像抑郁癥一樣進(jìn)行急性期、鞏固期和維持期足療程治療,仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

2 非藥物治療

2.1 心理治療 由于PSD的發(fā)生是生物、心理、社會(huì)等多因素綜合作用的結(jié)果,因此心理治療在PSD的治療中亦很重要。治療方法主要包括認(rèn)知行為治療(CBT),且需較長(zhǎng)治療療程。PSD患者在控制行為的自我強(qiáng)化反饋過程中傾向于消極判斷,并對(duì)負(fù)性結(jié)果有偏向反饋,從而導(dǎo)致患者出現(xiàn)相應(yīng)的消極預(yù)期。CBT就是在幫助患者糾正這些錯(cuò)誤認(rèn)知方式的基礎(chǔ)上給予一系列矯正技術(shù)。雖然CBT在PSD中的研究較少,且有些研究并未發(fā)現(xiàn)其對(duì)PSD治療有效[13]。但Broomfield等[14]研究顯示通過對(duì)腦卒中患者抑郁易感性分析后相信針對(duì)患者的特定情況采用不同治療技術(shù)(動(dòng)機(jī)訪談、悲傷辨別、選擇性優(yōu)化補(bǔ)償、認(rèn)知缺陷改變和執(zhí)行技能培訓(xùn))的個(gè)體化CBT治療將對(duì)PSD患者產(chǎn)生重要影響。

2.2 重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療(rTMS) 該療法具有非侵入性、無痛性和安全性特點(diǎn),是抗抑郁治療的一種新手段,對(duì)于抗抑郁劑無效的患者可嘗試該治療方法。Jorge等[15]通過隨機(jī)平行的雙盲研究探討其對(duì)難治性PSD患者的療效及安全性,中斷抗抑郁藥后,患者隨機(jī)接受了左前額葉的10次真、假rTMS刺激,發(fā)現(xiàn)真刺激組抑郁癥狀顯著改善,且療效不受患者的年齡、腦卒中的類型和位置、刺激部位與前額皮質(zhì)距離的影響,而且對(duì)患者認(rèn)知功能無影響。

2.3 電休克(ECT)治療 隨著無抽搐ECT治療的出現(xiàn),這一療法在臨床上應(yīng)用日益廣泛。對(duì)具有嚴(yán)重自殺念頭、對(duì)藥物不能耐受和難治性PSD患者可選用ECT。但ECT治療常導(dǎo)致或加重認(rèn)知功能障礙,故不作為PSD的首選治療。Currier等[16]對(duì)20例患者進(jìn)行ECT治療發(fā)現(xiàn)19例患者抑郁癥狀得到明顯改善,5例患者出現(xiàn)了ECT相關(guān)并發(fā)癥,7例患者出現(xiàn)復(fù)發(fā),且發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)多發(fā)生于ECT治療4月后。

2.4 其他 聶榮容等[17]通過針灸調(diào)肝固本法對(duì)123例PSD患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn),針灸組和針?biāo)幗M在提高Barthel指數(shù)、減少中醫(yī)脾胃癥候評(píng)分、減少TESS不良反應(yīng)評(píng)分方面優(yōu)于單純藥物組。提出針灸調(diào)肝固本法抗抑郁療效肯定,安全性高。

由此可知,氟西汀、西酞普蘭、舍曲林、帕羅西汀、文拉法辛等均能有效治療PSD,但尚缺乏大樣本臨床病例對(duì)照研究對(duì)各種抗抑劑進(jìn)行療效和不良反應(yīng)的比較,尚無法實(shí)現(xiàn)指導(dǎo)臨床如何針對(duì)不同患者優(yōu)選藥物和個(gè)體化治療,以達(dá)到療效的最佳、不良反應(yīng)的安全可控和經(jīng)濟(jì)效益的平衡。

3 預(yù)防性治療

雖然PSD具有很高的發(fā)生率,但針對(duì)腦卒中患者是否需要預(yù)防性用藥一直存在爭(zhēng)議。Robinson等[18]對(duì)腦卒中患者預(yù)防應(yīng)用艾司西酞普蘭和問題解決治療方法觀察對(duì)PSD的預(yù)防作用,發(fā)現(xiàn)藥物和心理治療組均可有效降低12月時(shí)PSD發(fā)生率,但對(duì)患者采用意向性治療保守分析方法并未發(fā)現(xiàn)問題解決辦法較安慰劑有效。預(yù)防性服用鹽酸舍曲林的患者與服用安慰劑患者相比,心血管并發(fā)癥二次住院率顯著降低,具有抗血小板聚集和血管內(nèi)皮保護(hù)功能,該藥對(duì)有冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病等其他血管危險(xiǎn)因素伴腦卒中的患者可能有額外裨益[19]。長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn),在腦卒中后的前6月開始用去甲替林或者氟西汀抗抑郁治療,可提高抑郁患者或者非抑郁患者的存活率[20-21]。米氮平預(yù)防性治療的研究也證實(shí)對(duì)于缺血性腦卒中患者,進(jìn)行抗抑郁劑的積極干預(yù)可顯著減少PSD發(fā)生[22]。抗抑郁劑治療除了具有抗抑郁作用外,還具有促進(jìn)認(rèn)知和神經(jīng)功能恢復(fù)的作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),在卒中早期恢復(fù)階段,大腦皮層和海馬區(qū)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子表達(dá)增高促使突觸發(fā)生和軸突萌芽均顯著增加,對(duì)腦卒中康復(fù)治療有益[2]。以上這些研究均表明抗抑郁藥預(yù)防干預(yù)的時(shí)機(jī)至關(guān)重要,早期治療使患者獲益。

然而薈萃分析研究的結(jié)果則互相矛盾,Chen等[23]的薈萃分析顯示,抗抑郁藥顯著減少抑郁發(fā)生,尤其對(duì)缺血性腦卒中患者;而Hackett等[24]的薈萃分析提示,無證據(jù)顯示抗抑郁劑可預(yù)防PSD,相反卻增加了不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),進(jìn)而指出抗抑郁劑不應(yīng)用于預(yù)防PSD。此外,有關(guān)腦卒中后康復(fù)鍛煉的Meta分析顯示腦卒中后亞急性及慢性期的鍛煉可預(yù)防抑郁癥狀的發(fā)生,但是該預(yù)防效應(yīng)隨著鍛煉的停止而消失[25]。

總之,PSD作為腦卒中后常見的情感障礙,必須重視其對(duì)腦卒中患者以及家庭、社會(huì)的負(fù)性影響。急切需要抗抑郁劑治療和預(yù)防性治療PSD的前瞻性大樣本臨床病例對(duì)照研究,獲得可靠的研究數(shù)據(jù),促進(jìn)腦卒中患者神經(jīng)功能的康復(fù),這也是腦卒中單元建設(shè)的重要組成部分,有著重要的臨床意義和價(jià)值。

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