潘士勇 楊民 樊衛(wèi)飛 王峻

培美曲塞持續(xù)鞏固治療老年進展期非小細胞肺癌的生存期及安全性分析

潘士勇 楊民 樊衛(wèi)飛 王峻

目的 評價培美曲塞持續(xù)鞏固治療在治療老年進展期非小細胞肺癌(NSCLC)中的臨床價值及安全性。 方法 82例老年進展期NSCLC患者接受4周期培美曲塞/卡鉑方案誘導(dǎo)化療,56例疾病控制者以2∶1隨機分為鞏固治療組和對照組。其中鞏固治療組繼續(xù)接受培美曲塞單藥鞏固治療至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng),比較2組無疾病進展生存期(PFS)、總生存期(OS)以及化療相關(guān)毒性反應(yīng)。 結(jié)果 鞏固治療組與對照組PFS分別為4.0月和 3.4月(P<0.05),中位OS分別為14.2月和 11.2月(P>0.05)。鞏固治療的不良反應(yīng)可耐受,其中1/2級乏力10例(27%),貧血7例(18.9%);3/4級貧血4例(10.8%)。 結(jié)論 培美曲塞持續(xù)鞏固治療是治療老年進展期NSCLC的一種安全、有效的措施,可以提高患者的PFS。

老年人; 進展期非小細胞肺癌; 培美曲塞; 鞏固治療

肺癌是世界范圍內(nèi)最主要的腫瘤致死原因。而肺癌中非小細胞肺癌(NSCLC)約占80%。目前對于中晚期NSCLC,化療為基礎(chǔ)的綜合治療仍是主要的治療手段[1]。近年來的研究表明,鞏固化療可有效地提高晚期NSCLC患者的無疾病進展生存期(PFS)和總生存期(OS)[2-3]。因此,我們以PFS為觀察終點,進行了老年NSCLC培美曲塞鞏固治療的隨機對照研究,現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料和方法

1.1 研究對象 2010年7月至2012年5月在我科就診的Ⅲ～Ⅳ期老年NSCLC患者,且符合以下條件:年齡>65歲,體力狀況(PS)評分<2分;經(jīng)組織病理學(xué)確診為非鱗癌;根據(jù)UICC肺癌分期標準(第7版)為Ⅲ期或Ⅳ期;未接受過手術(shù)、放射治療、靶向治療或化學(xué)治療;具有可測量的病灶;肝腎功能正常,沒有化療禁忌,且預(yù)計生存期>3月;取得患者及家屬同意。排除標準:不符合上述任何一條者,或肺上溝瘤、脊柱或顱內(nèi)轉(zhuǎn)移需先行放射治療者。共82例入選,年齡65～77歲,平均(69.0±3.1)歲,其中男51例,女31例,ⅢB期27例,Ⅳ期55例,腺癌76例,支氣管肺泡癌6例。

1.2 方法

1.2.1 誘導(dǎo)化療:所有患者均接受4周期的培美曲塞+卡鉑方案治療,具體為:培美曲塞 500 mg/m2,靜脈滴注,第1天;卡鉑曲線下面積(AUC)=5,靜脈滴注,第1天,21 d為1周期。用培美曲塞24 h前口服地塞米松4 mg,2次/d,連服3 d;用培美曲塞前1周口服葉酸400 μg,1次/d,連服直到培美曲塞結(jié)束后21 d;用培美曲塞前1周予維生素B12 1000 μg肌注?；?周期后評價療效,如疾病控制則繼續(xù)原方案治療,如出現(xiàn)疾病進展或無法耐受的不良反應(yīng)則化療中止。

1.2.2 鞏固化療:誘導(dǎo)化療4周期后病情穩(wěn)定的患者,且PS評分<2分,則以2∶1比例隨機分為鞏固治療組和對照組。其中鞏固治療組接受培美曲塞單藥化療+最佳支持治療,具體為:培美曲塞 500 mg/m2,靜脈滴注,第1天,21 d為1周期。鞏固化療從誘導(dǎo)化療第4周期第1天算起,21～42 d內(nèi)施行,直至疾病進展,出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng),或患者要求停止時結(jié)束。對照組則予以最佳支持治療。

1.2.3 療效評判和隨訪:按RECIST 1.1實體瘤療效評價標準評價療效,分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進展(PD)。毒性評價根據(jù)WHO化療藥物毒性評價標準進行。所有患者隨訪至2014年5月31日,PFS定義為第1次接受本方案治療至疾病進展的時間, OS定義為第1次接受本方案治療至死亡或隨訪結(jié)束的時間。疾病控制率=(CR+PR+SD)/總例數(shù)。

1.3 統(tǒng)計分析 以SPSS 11.0軟件包分析,組間計量資料比較采用t檢驗,計數(shù)資料比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率法,生存分析采用Kaplan-Meier法,生存率的比較采用Log-rank法。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 誘導(dǎo)化療82例患者中,75例完成全部4周期誘導(dǎo)化療,CR 0例,PR 27例,SD 29例,PD 26例,疾病控制率為68.3% (56/82)。56例疾病控制患者以2∶1比例隨機分為鞏固治療組和對照組,其中鞏固治療組37例,對照組19例。2組間一般資料無統(tǒng)計學(xué)差異(表1)。

表1 2組間一般資料的比較

2.2 鞏固化療及生存期分析 至隨訪結(jié)束時,平均隨訪時間為(16.7±5.54)月。鞏固治療組92% (34/37)的患者結(jié)束了鞏固化療,其中2例因不能耐受不良反應(yīng)停用,5例因患者拒絕繼續(xù)治療停用。所有患者均接受了≥2周期的鞏固化療,中位鞏固化療周期數(shù)為6周期(2 ～23周期),平均為(7.90±4.96)周期。鞏固治療組和對照組中位PFS分別為4.0月和3.4月,2組間有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05),中位OS分別為14.2月和 11.2月,2組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見圖1。

圖1 2組PFS和OS的比較

2.3 化療相關(guān)不良反應(yīng) 鞏固治療組的不良反應(yīng)中,血液學(xué)毒性主要表現(xiàn)為1/2級貧血和中性粒細胞減少,分別為18.9%(7/37)和10.8%(4/37);非血液學(xué)毒性主要表現(xiàn)為1/2級乏力和惡心/嘔吐,分別為27.0%(10/37)和18.9%(7/37)。但與對照組比較,無統(tǒng)計學(xué)差異。

3 討論

鞏固治療是指進展期NSCLC患者在一線治療(誘導(dǎo)治療)完成后,疾病控制(包括CR、PR和SD)的患者繼續(xù)接受單藥化療或分子靶向治療,以提高其PFS和OS。而持續(xù)鞏固治療是指鞏固治療時繼續(xù)采用原誘導(dǎo)治療方案中的非鉑類藥物的方法。鞏固治療的停止標準目前主要包括:疾病進展或復(fù)發(fā);出現(xiàn)不可耐受的化療相關(guān)不良反應(yīng);患者要求停止治療[4]。

培美曲塞是新一代多靶點抗腫瘤治療藥物,其在鞏固治療中的作用已被證實[5]。在PARAMOUNT[6-7]Ⅲ期臨床試驗中,培美曲塞被用于持續(xù)鞏固治療。而在與安慰劑組的比較中發(fā)現(xiàn),鞏固治療組的PD風(fēng)險明顯降低(HR=0.62; 95%CI: 0.49～0.79;P<0.01),OS顯著延長(13.9月比11.0月,P=0.0195)。但該項研究主要是基于歐美人群,且在患者年齡方面并未嚴格限制。而我們的研究則主要是基于中國老年肺癌患者。在研究中,我們發(fā)現(xiàn)培美曲塞持續(xù)鞏固治療患者的PFS較對照組延長(P<0.05);而OS方面,2組間未出現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)差異。分析其原因,一方面可能與本次研究的樣本量有關(guān),另一方面則可能與研究人群的不同有關(guān)。但就本研究而言,對于老年NSCLC患者來說,培美曲塞的持續(xù)鞏固治療可有效提高其PFS。

在不良反應(yīng)觀察中,培美曲塞鞏固治療的不良反應(yīng)主要為乏力,而血液學(xué)不良反應(yīng)方面,則以貧血和中性粒細胞減少為主。但所有的毒性反應(yīng)均以1/2級為主,且在治療停止后均可逐漸恢復(fù)。本研究中,貧血和中性粒細胞減少的發(fā)生率較PARAMOUNT研究高,一方面可能與我們在誘導(dǎo)治療中選擇卡鉑替代順鉑有關(guān),因為卡鉑雖然血液學(xué)毒性較順鉑明顯,但腎毒性明顯降低,對于老年人來說,可能更適合,因此本研究中腎毒性的發(fā)生明顯減少;另一方面,由于老年人骨髓造血功能和儲備功能的下降,導(dǎo)致血液學(xué)毒性發(fā)生率升高。本研究樣本量小,因此對于不良反應(yīng)的評判,仍需進一步的深入研究。

綜上所述,對于老年進展期非鱗NSCLC患者,培美曲塞持續(xù)鞏固治療是一種有效的、可耐受的治療方法。

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Survival and safety analysis of continuation maintenance therapy with pemetrexed in the elderly patients with progressive non-small cell lung cancer

PANShi-yong.

DepartmentofHealthCare,NanjingGeneralHospitalofNanjingMi-litaryCommand,PLA,Nanjing210002,China;YANGMin.DepartmentofCardreHealthCare;FANWei-fei,WANGJun.DepartmentofOncology,JiangsuProvinceGeriatricHospital,Nanjing210024,China

Objective To evaluate the clinical value and safety of continuation maintenance therapy with pemetrexed in the elderly patients with progressive non-small cell lung cancer (NSCLC). Methods Eighty-two elderly patients with progressive NSCLC were treated with pemetrexed plus carboplatin for 4 cycles. Those who presented with effective outcome after induction therapy were randomly assigned (2∶1) to maintenance group or control group.Patients in maintenance group

maintenance therapy with pemetrexed until disease progression or unacceptable toxicity appeared. The progression-free survival (PFS), overall survival (OS) and toxicity were compared between two groups. Results Thirty-seven patients showed effective outcome after induction therapy. The median PFS of maintenance group and control group were 4.0 months and 3.4 months (P<0.05), while OS of the two groups were 14.2 months and 11.2 months (P>0.05). In maintenance group, the toxicity was tolerable with 10 cases of grade 1/2 fatigue (27%), 7 cases of anemia (18.9%), and 4 cases of grade 3/4 anemia (10.8%). Conclusions Continution maintenance therapy with pemetrexed is effective and safe for the elderly patients with progressive NSCLC.

aged; progressive non-small-cell lung cancer; pemetrexed; maintenance therapy

210002江蘇省南京市，中國人民解放軍南京軍區(qū)南京總醫(yī)院干部保健科(潘士勇)； 210024江蘇省南京市，江蘇省老年醫(yī)院干部保健科(楊民)；血液腫瘤科(樊衛(wèi)飛，王峻)

王峻，Email: jackey_yangcn@163.com

R 734.2

A

10.3969/j.issn.1003-9198.2015.02.009

2014-10-20)