成 璇，吳戰(zhàn)軍

肝性腦?。╤epatic encephalopathy，HE）是肝硬化患者繼腹水后第二大常見的并發(fā)癥，可見于30%～45%肝硬化患者，分隱匿性 HE（CHE）、顯性 HE（OHE）兩個階段。CHE包括輕微 HE（MHE）和West－Haven 分級的 1 級，OHE 包括 West－Haven 分級的2～4級，顯著損害生活質(zhì)量，通常治療后可逆。HE管理取決于肝衰竭的程度，應(yīng)該多樣化，主要包括以下內(nèi)容：穩(wěn)定、處理可調(diào)節(jié)誘發(fā)因素；營養(yǎng)支持；降低血氨；調(diào)整腸道菌群；下調(diào)系統(tǒng)性、腸源性炎癥反應(yīng)以及管理能導(dǎo)致HE的肝衰竭并發(fā)癥（尤其是低鈉血癥）[1，2]。

1 營養(yǎng)補充

1.1 蛋白質(zhì)攝入 氮的代謝在肝硬化患者發(fā)展為HE的過程中有重要作用。限制蛋白質(zhì)攝入可以減少腸源性氮質(zhì)血癥，但近來認為氨主要在肝臟和骨骼肌代謝，限制蛋白質(zhì)攝入可能導(dǎo)致骨骼肌質(zhì)量下降，影響氨的清除。諸多研究支持HE患者對能量和氮的需求與肝硬化患者沒有顯著區(qū)別，保證能量35～45kCal／kg·d，蛋白質(zhì) 1.2～1.5g／kg·d；少食多餐、晚間混合碳水化合物加餐可以減少蛋白質(zhì)消耗[3]。

1.2 補充支鏈氨基酸（branched－chain aminoacid，BCAA）基于“假神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說”，外源性補充BCAA，可拮抗血液中過高濃度的芳香族氨基酸（AAA）進入大腦，以免其代謝產(chǎn)物引起神經(jīng)傳導(dǎo)障礙。另外，BCAA是一種有效的能量來源，可被骨骼肌、心、腦等直接利用，在高分解代謝、葡萄糖抵抗和酮體形成能力下降時，其所占能量需求的百分比可由正常時的7%升至30%。BCAA在骨骼肌還可通過谷氨酰胺合成降低血氨，并能調(diào)節(jié)免疫[4]。

Les等稱補充BCAA不降低HE發(fā)病率，反而改善MHE和肌肉重量[5]。Gluud等報道BCAA可改善HE患者的癥狀，但對生存率無益[6]。另有報道稱補充BCAA較其他營養(yǎng)成分能改善HE級別的程度，但在改善或加重HE、上消化道出血、生存率或感染方面無差異[7]。

1.3 補充鋅 鋅是氨代謝相關(guān)酶的關(guān)鍵輔助因子，可促進肝臟及骨骼肌對氨的代謝。鋅缺乏可降低鳥氨酸氨甲?；D(zhuǎn)移酶、谷氨酰胺合成酶的活性。一項薈萃分析指出補充鋅能改善數(shù)字連接試驗（number connection test，NCT）結(jié)果，但對肝腦及肝腦相關(guān)的生活質(zhì)量無改善[8]。補充鋅（聚普瑞鋅）能改善氮的代謝，對HE有益，顯著改善身體組成量表（physical component scale，PCS），但不改善心理成分量表（MCS）。另有報道補充鋅能顯著降低HE分級及血氨水平，改善Child－Pugh評分、NP試驗結(jié)果[9]。

2藥 物

高氨血癥是肝衰竭患者并發(fā)HE致病機制的核心。治療HE的首要目標是降低血氨水平，其次控制炎癥反應(yīng)，血氨水平升高見于80%HE患者。血氨水平與HE嚴重程度相關(guān)。血氨水平越高，HE嚴重級別越高[10]。

2.1 二糖類 二糖類是治療OHE及MHE的一線藥物，是降低血氨的基石，研究最充分，臨床應(yīng)用最廣泛且常見的，有乳果糖、乳梨醇。乳果糖能顯著改善MHE患者的認知功能及生活質(zhì)量。乳梨醇與乳果糖相比對HE的療效相當(dāng)，副作用更少。乳果糖在HE 一、二級預(yù)防中有效[11]。

2.2 抗生素 HE患者存在腸道菌群失調(diào)，腸源性產(chǎn)氨增加?？股乜梢杂行б种颇c道細菌，阻滯腸源性氨的產(chǎn)生及吸收，并控制細菌感染相關(guān)的炎癥反應(yīng)。新霉素最常用，與乳果糖同樣有效，但可致聽力喪失、有腎毒性，長期應(yīng)用需監(jiān)測腎功及聽力。甲硝唑、萬古霉素有相似療效。長期應(yīng)用甲硝唑有神經(jīng)毒性。萬古霉素對肝硬化并發(fā)HE的患者較安全，但有限的經(jīng)驗、潛在的菌群過度生長和腸道菌群耐藥阻礙了它的應(yīng)用?？股仡l發(fā)的不良反應(yīng)限制它們成為一線藥物，安全有效的新型抗生素成為研究的新寵。

利福昔明是一種半合成的抗生素，抗菌譜廣，幾乎以原型通過糞便排出，2010年FDA批準用于HE，是HE治療的替代方案。有報道稱它至少與傳統(tǒng)藥物（包括二糖類）同樣有效，且少有不良反應(yīng)，甚至較乳果糖發(fā)生率更低，無嚴重不良反應(yīng)，還可以降低門脈高壓，減少肝硬化并發(fā)癥的風(fēng)險[12－14]。長期利福昔明（550mg，2 次／d）治療（至少 24 個月）可以降低HE相關(guān)和其他原因的住院率，不增加不良反應(yīng)和感染率，包括艱難梭菌、細菌耐藥產(chǎn)生等[15]。它還能改善HE患者的行為、精神、智能異常及實驗室檢測異常。一項薈萃分析顯示它對HE二級預(yù)防有益，可增加HE康復(fù)的比例，降低病死率[16]。另有報道指出它治療反復(fù)發(fā)生HE的肝硬化患者 （大多數(shù)患者MELD評分21～25），治療6個月或至HE突破階段后，不再能維持緩解，與安慰劑組無差異[17]。而MHE經(jīng)利福昔明治療后認知改善，不伴有糞便菌群構(gòu)成顯著變化[18]。

長期利福昔明治療后，報道過艱難梭菌性結(jié)腸炎、電解質(zhì)紊亂（鉀和鈉）、白色念珠菌從20%左右的患者中檢測到，且潛在地干擾腸源性維生素K的產(chǎn)生，也應(yīng)考慮對凝血功能的影響，且其治療成本顯著高于不可吸收的二糖類，故可謹慎用于對二糖類無效的 HE 患者[19]。

2.3 益生菌、益生元和合生素 HE患者存在微生態(tài)失調(diào)：原宿菌減少，腸桿菌科、鏈球菌科增加。HE是肝硬化患者腸－肝－腦軸損傷的模型。腸道菌群失調(diào)與認知損害、內(nèi)毒素血癥、炎癥相關(guān)。肝硬化患者結(jié)腸黏膜定植微生物與糞便菌群有顯著相關(guān)，且與認知獨立相關(guān)。MHE患者與認知及血氨水平相關(guān)的唾液鏈球菌增加，OHE患者與認知障礙相關(guān)的糞便產(chǎn)堿桿菌科、紫單胞菌科增加[18]。一項薈萃分析指出益生菌、益生元和合生素與MHE顯著改善相關(guān)，僅次于乳果糖，且益生菌和合生素較乳果糖更易耐受[20]。一項前瞻性隨機對照研究也指出益生菌對預(yù)防肝硬化患者并發(fā)HE有效[21]。

2.4 根除幽門螺桿菌（Hp）治療 氨主要在小腸由谷氨酰胺代謝及結(jié)腸菌群產(chǎn)生，近來胃也被認為是進一步產(chǎn)氨的來源。胃Hp感染在并發(fā)HE的肝硬化患者中較無HE的肝硬化患者常見，Hp可以分解有機物產(chǎn)氨。Hp感染的肝硬化患者的胃液中和血液中氨水平較無Hp感染的患者增高。盡管Hp產(chǎn)生的氨很少，但有報道稱根除Hp可以改善血氨水平和HE。近來MHE發(fā)病機制聚焦于通過腸道細菌及胃 Hp 的脲酶活性產(chǎn)生的血氨[22，23]。

一項系統(tǒng)評價稱HE患者中Hp感染率高，但不支持Hp誘導(dǎo)血氨升高，也無證據(jù)支持根除Hp后降低血氨或改善HE[24]。一項薈萃分析指出Hp陽性的肝硬化患者進行根除Hp治療或許對高氨血癥及MHE有益，但證據(jù)級別較低。胃Hp感染產(chǎn)氨有無臨床意義有待進一步考證[25]。

2.5 他汀類 NO合酶抑制劑可加重硫代乙酰胺（TAA）誘導(dǎo)的急性肝衰竭的老鼠HE模型，增加病死率，提示NO有保護作用[26]。他汀類藥物增加NO合酶表達的能力超出其降脂能力。Huang等報道辛伐他汀能改善TAA誘導(dǎo)的老鼠HE模型及生存率，獲益能被硝基左旋精氨酸甲酯（L－NAME，NO合酶抑制劑）抵消，提示NO在肝損傷和腦病發(fā)揮作用[27]。另有報道他汀類藥物治療肝硬化或許能延遲其發(fā)生失代償，與病死率增加無關(guān)[28]。其臨床研究較少，仍需大規(guī)模臨床試驗進一步驗證。

2.6 預(yù)防并糾正低鈉血癥 低鈉血癥 （hyponatremia，HN）在肝硬化及門脈高壓患者中很常見，首要原因是精氨酸加壓素（AVP）釋放增加，導(dǎo)致水潴留。HN與終末期肝硬化患者病死率增加相關(guān)，也與肝病患者諸多并發(fā)癥相關(guān)[29－31]。諸多研究提議將鈉計入 MELD 評分以提高其評估預(yù)后的能力[30，31]。

2.7 托伐普坦 一種選擇性V2受體拮抗劑，是該類藥物中被批準用于HN的唯一口服制劑，可增加自由水排泄，提高血鈉水平，緩解腹水。在高血容量HN（如肝硬化和心衰）及正常血容量性HN（如抗利尿激素分泌異常綜合征）患者中，托伐普坦可以快速有效地解決HN，且長期應(yīng)用安全有效[31]。一項薈萃分析指出伐坦類對HN及腹水有微弱的益處，不影響病死率、肝硬化并發(fā)癥，不良反應(yīng)的風(fēng)險增加。目前尚不支持肝硬化常規(guī)應(yīng)用伐坦類[32]。

2.8 乙酰左旋肉堿 （ALC）ALC是線粒體中ALC轉(zhuǎn)移酶合成的內(nèi)源性分子，是酯酰肉堿在組織中的主要形式，可將長鏈脂肪酸轉(zhuǎn)運到線粒體。血清酯酰肉堿和游離左旋肉堿對線粒體內(nèi)代謝改變高度敏感。ALC可修復(fù)血氨誘發(fā)的腦能量耗竭所致的神經(jīng)化學(xué)異常，改善腦能量代謝，也能輔助清除線粒體內(nèi)代謝產(chǎn)生的過多短鏈和中鏈脂肪酸；還有神經(jīng)保護作用，如改善線粒體能量和功能，抗氧化應(yīng)激，穩(wěn)定膜，調(diào)節(jié)蛋白和基因表達，提高膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)。

有報道稱口服 ALC（2g，2次／d）可以提高代償性肝硬化患者對蛋白質(zhì)負荷的耐受力，降低血氨水平，改善HE患者的神經(jīng)癥狀，至少對慢性HE1、2級的患者和安慰劑同樣有效。HE經(jīng)ALC治療后精神和身體疲勞的程度下降，活動耐力提高[33]。ALC可以改善神經(jīng)精神活動，包括注意力、視覺追蹤、靈活性、語言短期記憶、計算力，還能誘導(dǎo)尿素生成，從而降低血液及腦中的氨水平。減少身心疲勞程度、認知損害，改善健康相關(guān)的生活質(zhì)量[34]。另有報道88%的HE患者經(jīng)ALC治療后EEG有改善，與安慰劑對照組相比有顯著性差異。ALC可以用于治療嚴重肝腦[35]。ALC可以改善并發(fā)MHE的肝硬化患者的血氨水平及認知功能[36]。一項系統(tǒng)評價顯示ALC可以改善血氨水平、NCT，是一種有前景的、有效的、耐受性好的 HE治療藥物[37]。

2.9 門冬氨酸鳥氨酸（LOLA） LOLA是合成尿素和谷氨酰胺的底物，門冬氨酸還間接參與三羧酸循環(huán)及核酸的合成，提供能量代謝的中間產(chǎn)物，改善肝臟供能。有報道LOLA可通過改善神經(jīng)心理狀態(tài)、降低血氨水平使并發(fā)HE的肝衰竭患者獲益，不良反應(yīng)發(fā)生率低（＜5%）[38]。 另有研究稱口服LOLA（5g，3 次／d）2 個月后較安慰劑組無差異，但對預(yù)防MHE進一步發(fā)展為OHE有效[39]。另有報道LOLA對降低血氨有效，但缺乏充足證據(jù)[40]。

2.10 聯(lián)合用藥 Sharma等稱乳果糖聯(lián)合利福昔明較單用乳果糖對 OHE 更有效[41]。Mohammad 等[42]稱乳果糖聯(lián)合利福昔明或許適用于單藥難治性HE。聯(lián)合用藥應(yīng)用于預(yù)防HE，尤其是反復(fù)發(fā)作的HE。Leise等也指出復(fù)發(fā)型HE的患者聯(lián)用乳果糖、利福昔明可降低HE復(fù)發(fā)的頻率及相關(guān)的住院率[43，44]。

除上述外，用于治療HE的措施還有：血漿置換、血液灌流、血液濾過、血液濾過透析、血漿濾過透析、分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)、部分血漿分離和吸附系統(tǒng)等，可以不同程度地有效清除血氨、炎性反應(yīng)因子、內(nèi)毒素和膽紅素等，從而改善 HE[44，45]。

總之，目前HE發(fā)病機制的核心仍是高氨血癥，治療核心仍是降氨治療。近來還有許多新的藥物涌現(xiàn)，如多巴胺、苯甲酸鈉、阿卡波糖、納洛酮等，但對HE的治療效果尚不明確，仍需大樣本臨床隨機對照研究。HE的發(fā)病機制、治療途徑仍有待進一步探究，以發(fā)掘新的診斷標志物，研發(fā)特異性的靶向治療藥物，多途徑綜合治理，預(yù)防及治療雙管齊下，優(yōu)化治療方案，以改善HE患者的生活質(zhì)量及生存率。

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