周　蝶　崔雪嬌　王寅寅　畢　波

作者單位:110001沈陽，中國醫(yī)科大學附屬一院心理科

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自殺的神經(jīng)生物學研究進展

周蝶崔雪嬌王寅寅畢波

作者單位:110001沈陽，中國醫(yī)科大學附屬一院心理科

【關(guān)鍵詞】自殺;神經(jīng)生物學;神經(jīng)影像學

應激－素質(zhì)模型認為自殺行為與精神疾病不完全相關(guān)，而是不同環(huán)境因素應激源和個體素質(zhì)(自殺傾向)相互作用的結(jié)果。對人腦的解剖及其相關(guān)基因組學研究和神經(jīng)影像學研究的結(jié)果揭示了個體素質(zhì)的生物學基礎，并進一步指出神經(jīng)生物學篩查和對個體認知及情緒干預的重要性。一系列人腦解剖研究和體內(nèi)實驗結(jié)果提示，五羥色胺神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)異常與下丘腦－垂體－腎上腺軸的應激反應系統(tǒng)紊亂會導致個體情緒認知調(diào)節(jié)能力受損、悲觀、問題解決能力受損、對負性生活事件過度反應、過度痛苦、產(chǎn)生自殺意念，最終導致自殺行為的發(fā)生。與上述紊亂相關(guān)的生物標志物可能有助于進一步提高預防自殺風險評估的準確性并提供一種新的預防自殺的治療方法。本綜述闡述了自殺的神經(jīng)生物學基礎，包括細胞學研究、神經(jīng)生物化學研究、神經(jīng)影像學研究以及分子遺傳學研究。

1　自殺的細胞學研究

通過對自殺死亡患者的大腦解剖學研究發(fā)現(xiàn)，在大腦皮質(zhì)和皮質(zhì)下區(qū)域里有幾類細胞發(fā)生變化。與其他原因猝死(非自殺)且未患精神疾病的個體比較，自殺者的腦干中五羥色胺神經(jīng)元更多，神經(jīng)元中色氨酸羥化酶2(TPH2，合成五羥色胺的限速酶)的基因和蛋白質(zhì)表達都更多，且五羥色胺濃度可能也會增高［1］。此外，與給予選擇性五羥色胺再攝取抑制劑治療的自殺抑郁癥患者和其他原因猝死(非自殺)者相比，未經(jīng)治療的自殺抑郁癥患者在海馬區(qū)(特別是在海馬齒狀回)的成熟顆粒神經(jīng)元更少，且齒狀回的體積更小，血管生成也更少［2］。在去甲腎上腺素能系統(tǒng)方面，與意外死亡個體相比，自殺個

體的藍斑上去甲腎上腺素能神經(jīng)元更少。在心境障礙方面，三種模式的細胞形態(tài)改變被發(fā)現(xiàn)，包括①細胞減少，如神經(jīng)膠質(zhì)細胞(位于膝下前額葉皮層)的減少;②細胞凋亡或神經(jīng)元密度降低(背外側(cè)前額葉和眶額葉皮質(zhì)) ;③五羥色胺神經(jīng)元的數(shù)目增加(中縫背核)［3］。

2　自殺的神經(jīng)生物化學研究

2.1五羥色胺(5－HT)系統(tǒng)大量研究提示，五羥色胺系統(tǒng)的異常，如5－羥基吲哚乙酸(5－HIAA，五羥色胺在大腦中的主要代謝產(chǎn)物)的低腦脊液濃度，與重性抑郁障礙、雙相情感障礙、精神分裂癥和人格障礙個體的自殺企圖有重要聯(lián)系。此外，有研究提示，在腦脊液低5－HIAA濃度可預測抑郁癥患者自殺風險(OR=4.6)［4］。自殺死亡個體腦干中五羥色胺能神經(jīng)元或五羥色胺的過量并不能反映在細胞體或五羥色胺神經(jīng)元的終端5－HIAA濃度會增加。實際上，腦脊液中低5－HIAA濃度表明五羥色胺釋放不足，并出現(xiàn)一些其他潛在的代償性改變，如較多TPH2、較多五羥色胺能神經(jīng)元、較少的五羥色胺轉(zhuǎn)運蛋白結(jié)合等。對自殺死亡個體的腦解剖學研究和對抑郁癥患者的體內(nèi)技術(shù)研究顯示，5－HT1A自身受體表達上調(diào)［5］。這可能是由于基因變異致使五羥色胺能神經(jīng)元傳導阻滯，導致五羥色胺釋放減少，并可能出現(xiàn)五羥色胺生物合成能力代償性上調(diào)［7］。另一種可能是童年期或成年期的負性應激事件上調(diào)五羥色胺系統(tǒng)，與成年大鼠研究中出現(xiàn)的結(jié)果一致，當它們在幼年時期遭遇刺激時發(fā)現(xiàn)更多的五羥色胺神經(jīng)元，當它們在成年期遭遇刺激時在中縫核發(fā)現(xiàn)更多的TPH2［6］。

2.2去甲腎上腺素(NE)系統(tǒng)腦干中的藍斑是腦內(nèi)去甲腎上腺素的主要來源，去甲腎上腺素在腦脊液中的主要代謝產(chǎn)物為3－甲氧－4－羥苯乙二醇(MHPG)，自殺死亡個體在藍斑有去甲腎上腺素能神經(jīng)元的減少，以及腦脊液低MHPG的濃度，這一發(fā)現(xiàn)似乎可以預測重性抑郁障礙患者的自殺風險和自殺行為致死率［7］。這種過度去甲腎上腺素釋放現(xiàn)象和過少的去甲腎上腺素能神經(jīng)元都可能是體內(nèi)去甲腎上腺素耗竭的表現(xiàn)，這一觀點可以通過在自殺未遂個體腦脊液中更低的MHPG濃度來說明。

2.3下丘腦－垂體－腎上腺皮質(zhì)軸(HPA)皮質(zhì)醇是HPA軸的最終產(chǎn)物，作用于邊緣系統(tǒng)特別是海馬，引起海馬細胞改變，并誘使糖皮質(zhì)激素反饋性損害，進而導致認知障礙和心境改變。幼鼠的母愛剝奪會引起糖皮質(zhì)激素受體的DNA甲基化，進而導致受體表達減少，反饋抑制機制受損，最終導致成年小鼠面對應激時皮質(zhì)醇釋放紊亂［8］。在自殺死亡的個體中，與未經(jīng)歷童年不幸的個體比較，經(jīng)歷童年不幸的個體具有更多的糖皮質(zhì)激素受體啟動子基因的DNA甲基化以及在海馬區(qū)更少的糖皮質(zhì)激素受體的基因表達［9］。檢測HPA活性的方法是地塞米松(糖皮質(zhì)激素受體激動劑)抑制試驗，有研究顯示，皮質(zhì)醇脫抑制就表明HPA軸活動過度，一項Meta分析顯示，對地塞米松抑制試驗皮質(zhì)醇脫抑制反應可以預測自殺風險，也有研究發(fā)現(xiàn)，脫抑制反應者表現(xiàn)出更大的自殺性，抑郁程度更重［10］。其他與自殺有關(guān)的HPA軸的異常，包括糖皮質(zhì)激素受體的分子伴侶蛋白(FKBP5)的缺陷，導致糖皮質(zhì)激素受體到細胞核的易位受損［11］。

3　自殺的神經(jīng)影像學研究

3.1神經(jīng)環(huán)路神經(jīng)影像學研究把大腦神經(jīng)環(huán)路和神經(jīng)化學的局部改變與易感性個體的情緒調(diào)節(jié)、過激行為及決策能力聯(lián)系起來。大多數(shù)分子成像研究都集中在五羥色胺系統(tǒng)。有研究發(fā)現(xiàn)，兩個大腦區(qū)域，一個為前扣帶和內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)，另一個是外側(cè)前額葉皮質(zhì)。在重性抑郁障礙伴有自殺行為的患者中，上述兩個大腦區(qū)域的功能活動與致死性相關(guān)，臨床上通過PET測量18F－脫氧葡萄糖(FDG)的攝取進行量化。給予高致命性自殺未遂者和低致命性自殺未遂者芬氟拉明(一種促五羥色胺大量釋放的藥物)，大腦活動的區(qū)域差異更為明顯。進一步的研究表明，在自殺未遂個體的內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)，攝取11C－甲基色氨酸(用于合成五羥色胺的必需氨基酸色氨酸類似物)偏低［12］。PET研究提示，與抑郁癥患者和健康人群相比，自殺未遂的抑郁癥患者五羥色胺神經(jīng)元的五羥色胺轉(zhuǎn)運功能受損。這一發(fā)現(xiàn)與自殺死亡者大腦尸檢研究結(jié)果類似，自殺死亡者大腦五羥色胺轉(zhuǎn)運體的表達降低，且與五羥色胺結(jié)合能力受損［13］。與之相反，自殺未遂的抑郁癥患者腦干5－HT1A受體結(jié)合能力增強，這種高結(jié)合能力在有強烈自殺意念和嚴重醫(yī)療傷害的人群中尤為突出。這些研究結(jié)果與自殺死亡者前額葉皮質(zhì)和腦干的5－HT1A受體高結(jié)合能力和五羥色胺轉(zhuǎn)運體低結(jié)合能力一致。進一步的分子成像研究揭示了重性抑郁障礙患者情緒上的痛苦與自殺行為的大腦活動變化有關(guān)。抑郁癥個體強烈的情緒痛苦與自殺風險和多個腦區(qū)的活動改變有關(guān)，這些腦區(qū)包括背外側(cè)前額葉皮質(zhì)和額下回［14］。

3.2腦結(jié)構(gòu)性影像學改變MRI發(fā)現(xiàn)自殺未遂患者大腦結(jié)構(gòu)存在不同程度的改變，自殺未遂的抑郁癥患者大腦皮層下和基底節(jié)區(qū)域有明顯的灰質(zhì)高信號，以及腦室周圍白質(zhì)高信號，并認為灰質(zhì)白質(zhì)的異常信號與自殺行為顯著相關(guān)［15］。對伴有自殺未遂的抑郁癥患者進行研究發(fā)現(xiàn)，背外側(cè)前額葉皮質(zhì)、眶額葉皮質(zhì)、前扣帶回皮質(zhì)、顳上回皮質(zhì)和基底節(jié)區(qū)域包括尾狀核和蒼白球灰質(zhì)體積較?。?6－17］，對伴有自殺未遂的精神分裂癥患者進行研究發(fā)現(xiàn)，右側(cè)杏仁核體積較大［18］。這表明大腦部分結(jié)構(gòu)體積的異常會影響自殺者的決策能力而導致自殺行為。對伴有自殺未遂的抑郁癥患者進行研究發(fā)現(xiàn)，胼胝體體積較無自殺患者和正常對照組小，大腦胼胝體前內(nèi)側(cè)區(qū)越小，其沖動性越高，就越有可能導致沖動性自殺行為的發(fā)生［19］。通過磁共振彌散張量成像(DTI)研究發(fā)現(xiàn)，有自殺未遂史的患者左側(cè)眶額葉白質(zhì)的各向異性值降低，這表明左側(cè)眶額葉白質(zhì)在介導沖動和自殺行為之間發(fā)揮著重要作用［20］。也有研究表明，其左側(cè)內(nèi)囊前肢的各向異性值下降，可能與自殺行為有關(guān)［21］。

3.3腦功能性影像學改變腦功能成像研究的任務態(tài)主要是測定受試者在接受外界刺激時腦部神經(jīng)功能活動水平，包括對應激的不同反應，如針對情緒面孔，自殺未遂的抑郁癥患者在右眶額葉皮質(zhì)、右背外側(cè)前額葉皮質(zhì)、右前扣帶回皮質(zhì)功能活動異常，并且前扣帶回和后島葉之間的功能連接減少［22］。給予其他外界刺激，主要表現(xiàn)在右腹內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)、右顳上回皮質(zhì)、左外側(cè)眶額葉皮質(zhì)和枕葉皮質(zhì)區(qū)的功能活動異常，以及紋狀體自動傳感網(wǎng)絡的連接增加［23］。

盡管目前找到了一些與自殺行為相關(guān)的大腦結(jié)構(gòu)和功能的改變，但這些結(jié)構(gòu)和功能更多的是大腦神經(jīng)環(huán)路的組成部分，主要參與評估事件、調(diào)節(jié)情緒和進行決策。一項神經(jīng)精神學的Meta分析研究結(jié)果提示，自殺行為的易感性與認知功能及決策能力的障礙有關(guān)聯(lián)。神經(jīng)影像學和神經(jīng)心理學的研究報告提出，易感性個體對遭遇負性生活事件過度反應，從而產(chǎn)生過激行為。所涉及的大腦神經(jīng)環(huán)路決定了個體對情緒的認知控制，并影響處理這些情緒的過程。易感性個體可能體驗過難以自制的精神痛苦，而決策能力的不足可能會限制他們的選擇，所以自殺可能成為他們認為終止痛苦的唯一方式［24］。

4　自殺的分子遺傳學研究

約50%自殺或自殺未遂與遺傳有關(guān)，一個針對自殺未遂個體的全基因組研究并沒有發(fā)現(xiàn)自殺行為與單核苷酸多態(tài)性之間的顯著聯(lián)系［25］。近年的研究并沒有發(fā)現(xiàn)任何單核苷酸多態(tài)性達到了P＜5× 10－8這一傳統(tǒng)的閾值，但是通過對自殺死亡個體的基因表達研究，確定了一系列參與神經(jīng)免疫功能的基因［26］。

利用全基因組表達譜對自殺死亡個體和心境障礙個體進行分析，研究人員已經(jīng)確定與谷氨酸和γ－氨基丁酸神經(jīng)遞質(zhì)、生長因子、多巴胺、突觸小泡和神經(jīng)膠質(zhì)細胞的相關(guān)基因發(fā)生異常。一種可能解釋自殺行為發(fā)生的假說由此產(chǎn)生:多胺介導的細胞凋亡導致神經(jīng)灰質(zhì)體積退行性減少與自殺行為的易感性有關(guān)［27］。

自殺個體的大腦神經(jīng)環(huán)路改變可能與遺傳因素有關(guān)。其中，額葉紋狀體體積的改變與既往有致命或非致命性自殺史的一級親屬的額葉體積改變類似［28］。在自殺死亡個體中已經(jīng)揭示了等位基因五羥色胺轉(zhuǎn)運體基因5HTTLPR的較低表達與較大的丘腦體積有關(guān)聯(lián)［29］。其他研究表明，同一個等位基因與前額葉皮質(zhì)、杏仁核以及前扣帶回之間的功能連接受損有關(guān)，其中包括在5HTTLPR上S等位基因攜帶者的杏仁核和前扣帶回之間功能連接降低以及在杏仁核和前扣帶回膝部之間功能連接的降低。但是與LA等位基因攜帶者相比較，S或LG等位基因攜帶者內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)與左鉤束白質(zhì)異常的功能連接更明顯［30］。這些發(fā)現(xiàn)可能指出，在低表達等位基因的攜帶者中杏仁核和前扣帶回膝部之間功能連接失調(diào)。

5　展　望

由于自殺風險的臨床預測有效性不佳，基因組學研究和神經(jīng)影像學研究成為檢測高危自殺傾向個體最有希望的新方向。五羥色胺神經(jīng)系統(tǒng)的異?？梢岳皿w內(nèi)技術(shù)檢測，而腦成像檢查則有助于識別個體的自殺意念和自殺風險，從而預防自殺。由于有三分之一的自殺死亡個體死于他們的第一次嘗試，所以防止自殺的目標是在有任何嘗試之前識別出這些患者。神經(jīng)影像學檢查可以顯示參與自殺的特定大腦區(qū)域和神經(jīng)環(huán)路，并可能是追蹤干預效果的一個方法。成像遺傳學方法，結(jié)合基因組研究(如五羥色胺能，谷氨酸能，GABA能神經(jīng)營養(yǎng)和細胞凋亡系統(tǒng))和神經(jīng)影像學，可能有助于闡明與大腦神經(jīng)環(huán)路相關(guān)的變化以及基因表達與自殺行為之間的關(guān)聯(lián)?；驑擞浐蜕窠?jīng)影像學檢查可以識別高自殺風險的個體，并有助于確定個性化的干預措施以預防自殺行為。

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(收稿日期:2015－03－03)

通信作者:畢波，E－mail: skiffinbb@163.com

項目基金:國家自然科學基金資助項目(81301178)

中圖分類號:R749

文獻標識碼:B

doi:10.11886/j.issn.1007-3256.2015.03.030