黃靜 王蓓蕓

2型糖尿病合并認知功能障礙患者的影像學研究新進展

黃靜 王蓓蕓

臨床研究和流行病學調(diào)查顯示糖尿病是引起認知障礙和癡呆的危險因素，2型糖尿病患者發(fā)生癡呆的風險是普通人群的1.5～2.5倍［1］，甚至早在空腹血糖受損或糖耐量受損時，即會出現(xiàn)認知功能減退，并隨著糖尿病病程的進展，認知功能減退愈來愈明顯，并逐漸發(fā)展為癡呆。2型糖尿病和認知功能障礙可能存在共同的病理生理機制［2］。糖尿病認知障礙的主要表現(xiàn)為學習能力下降、記憶功能減退、語言、理解、判斷等能力受影響，其中學習記憶障礙是糖尿病中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的主要表現(xiàn)。白質(zhì)損傷、海馬萎縮、腦梗死和白質(zhì)信號異常更容易出現(xiàn)在病程＞20年的糖尿病患者中，這些病理結(jié)構(gòu)的改變被認為是引起認知障礙和癡呆的解剖學基礎(chǔ)［3］。

連接糖尿病與認知功能障礙確切的病理生理機制還不清楚。神經(jīng)科學技術(shù)借助于先進的腦成像研究，已經(jīng)開始揭示糖尿病與認知功能障礙間的關(guān)系。本文就糖尿病所致腦功能障礙的結(jié)構(gòu)成像和功能成像，如MRI、磁共振波譜（MRS）及單光子發(fā)射計算機斷層顯像（SPECT）等，為糖尿病合并認知功能障礙的研究提供參考。

1 結(jié)構(gòu)影像學變化

1.1 腦萎縮

1.1.1 糖尿病與腦萎縮的關(guān)系：多項研究應(yīng)用MRI對腦萎縮進行測量，雖然研究的具體部位存在差異，且測量的部位及方法不完全相同，但結(jié)果仍表明2型糖尿病患者存在普遍的全腦萎縮，其大腦總體積和皮質(zhì)及皮質(zhì)下的腦容積減少［4］。1項對中年人群的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，糖尿病與腦室擴大有密切的聯(lián)系［5］，腦室擴大被認為是腦萎縮的重要指標，也是老年性癡呆的潛在標記物。有研究將病程＜1年的糖尿病患者作為糖尿病組，將健康人作為對照組，2組間進行病例對照研究，發(fā)現(xiàn)糖尿病組患者的側(cè)腦室容積更大，形態(tài)也發(fā)生了變化［6］。許多因素被認為與糖尿病患者腦萎縮有關(guān)，一些橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，合并高血壓、血糖控制水平、糖尿病病程、低血糖事件的歷史等可能是影響糖尿病患者腦萎縮的因素［7-8］。盡管研究的結(jié)果并不完全一致，但這些研究提示，多種因素參與了糖尿病相關(guān)的大腦結(jié)構(gòu)的變化發(fā)展。

1.1.2 糖尿病患者局部腦萎縮與認知功能障礙有關(guān)：通過對23例血糖控制良好、病程＜10年的2型糖尿病患者進行研究，發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者較正常對照者內(nèi)側(cè)顳葉萎縮多見，特別是海馬最為明顯，海馬體積的減少從糖尿病早期就開始存在［9］。內(nèi)側(cè)顳葉的萎縮性改變，特別是在海馬部位的萎縮，作為阿爾茨海默?。ˋD）患者普遍的神經(jīng)影像學表現(xiàn)［10］，提示了糖尿病與AD間可能有共同的病理機制。除了內(nèi)側(cè)顳葉的腦體積減少，還有研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者大腦額葉也容易產(chǎn)生萎縮［11］。額葉區(qū)萎縮包括前扣帶回和前額區(qū)的灰質(zhì)萎縮。且該研究表明，前額區(qū)的神經(jīng)功能與抑郁情緒及認知功能障礙相關(guān)。因此，在存在抑郁癥狀和認知功能障礙的糖尿病患者中，前額葉的結(jié)構(gòu)變化可能在中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥中起了至關(guān)重要的作用。

1.2 腦白質(zhì)病變（WMLs） WMLs是老年人大腦常見的影像學表現(xiàn)，被認為隨著年齡的增加逐漸增加。MRI及CT掃描可以發(fā)現(xiàn)WMLs，WMLs在磁共振T2加權(quán)圖像上表現(xiàn)為腦白質(zhì)高信號，而在T1加權(quán)圖像上則沒有顯示明顯的低信號改變或僅有模糊的低信號改變。WMLs是長期糖尿病患者容易出現(xiàn)的典型改變。一般來說，長期的糖尿病患者大腦白質(zhì)會有不同程度的T2強信號灶以及大腦白質(zhì)體積萎縮。有一些研究發(fā)現(xiàn)糖尿病是加快 WMLs發(fā)展的危險因素［12-13］，并認為糖尿病與 WMLs的嚴重程度間有顯著的關(guān)聯(lián)［14］。當然也有人認為糖尿病不會引起白質(zhì)信號的異常［15］。出現(xiàn)不同的研究結(jié)果可能與不一樣的WMLs評分與個體間WMLs差異性大有關(guān)。因此，進一步的大規(guī)?？v向研究與適當?shù)亩糠椒▉碓u估WMLs是必要的。WMLs和血管因素間有復雜的相互作用，其所涉及的確切機制仍有待闡明。一些研究指出，2型糖尿病患者的大血管因素、病程、糖化血紅蛋白水平與高胰島素血癥、高血壓等被認為與糖尿病患者的WMLs相關(guān)［16］。

2 功能影像學變化

與解剖結(jié)構(gòu)成像相對，功能影像主要反映成像組織器官的生理或生化特性，如功能、血流、代謝水平等。這種影像更接近人體的生命本質(zhì)，可以準確地診斷疾病，包括MRS、SPECT及正電子斷層掃描（PET）等［17］。

2.1 MRS研究 MRS技術(shù)是目前唯一能無創(chuàng)傷地探測活體組織化學特性的方法。在許多疾病中，代謝改變先于病理形態(tài)改變，而MRS對這種代謝改變的潛在敏感性很高，故能提供信息以早期檢測病變。在2型糖尿病患者的MRS研究中采用的是質(zhì)子MRS（1H-MRS），主要測量的有以下幾個峰：N-乙酰門冬氨酸（NAA）峰，主要存在于神經(jīng)元內(nèi)，是神經(jīng)元的標志；肌醇（m I）峰，其功能尚不明確，有人認為是膠質(zhì)細胞存在的標志；肌酸復合物（Cr）峰，是總肌酸的甲基組，是能量代謝的物質(zhì)，在腦內(nèi)不同代謝條件下，其總量恒定，因此將Cr作為參照的波峰，得出其他代謝產(chǎn)物與Cr的相對比值；膽堿復合物（Cho）峰包括磷酸甘油膽堿、磷酸膽堿和磷脂酰膽堿，反映腦內(nèi)的總膽堿量。

對人類或動物的MRS研究中都表明，糖尿病使NAA/Cr下降。在對糖尿病大鼠模型的研究中發(fā)現(xiàn)，雖然Cho/Cr并沒有顯著的改變，但 NAA/Cr和 NAA/ Cho的比值減少［18］。另有一些 MRS研究發(fā)現(xiàn)，NAA/Cr的比值在糖尿病患者中下降［19-20］，Cho/Cr的比值在2型糖尿病患者的額葉及頂葉下降［19］；Cho/Cr的比值在枕葉增加［21］；在豆狀核部位，NAA/ Cr的比值下降，而 Cho/Cr的比值增加［22］。以上調(diào)查表明了NAA和神經(jīng)元損傷有關(guān)，也提示了Cho與神經(jīng)膠質(zhì)增生有關(guān)。在糖尿病患者中，NAA及Cho水平的異常與糖尿病所導致相關(guān)神經(jīng)元損傷的假說相一致。

谷氨酸是糖尿病患者在臨床使用MRS分析方法的另一個關(guān)鍵物質(zhì)，谷氨酸是一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)，在許多重要的腦活動如認知活動中起到了關(guān)鍵的作用。谷氨酸及谷氨酰胺2個代謝物的波峰位置相近，其作為興奮性神經(jīng)遞質(zhì)在腦內(nèi)含量雖然很少，但在維持線粒體的代謝中具有重要功能，能在大腦的葡萄糖代謝中起到非常有用的評價。在有抑郁癥狀的2型糖尿病患者中，皮質(zhì)下區(qū)域的谷氨酸和谷氨酰胺的濃度相對健康對照組及糖尿病對照組顯著降低［23］。研究發(fā)現(xiàn)肥胖的2型糖尿病大鼠腦內(nèi)的谷氨酸-谷氨酰胺循環(huán)受損［24］。總之，糖尿病引起的人類大腦的代謝變化研究仍處于起步階段，需我們更進一步的研究。

2.2 SPECT研究 SPECT及PET是核醫(yī)學功能顯像的重要手段，通過引入外源性示蹤劑進行顯像，按核素在腦組織的吸收程度分為正常、放射性稀疏和放射性缺損。既往SPECT顯像已證實，2型糖尿病患者存在不同程度的額、顳、頂葉的血流灌注降低，近來通過99mTc對臨床診斷為2型糖尿病，CT及MRI顯示正常的老年患者進行SPECT掃描，發(fā)現(xiàn)左顳葉皮質(zhì)血流出現(xiàn)不同程度的放射性稀疏區(qū)及缺損區(qū)，并對其中部分患者進行18F-氟代脫氧葡萄糖腦PET顯像（18FFDG PET），發(fā)現(xiàn)左顳葉皮質(zhì)和左側(cè)海馬存在不同程度的放射性稀疏區(qū)及缺損區(qū)［25］，說明盡管尚未出現(xiàn)結(jié)構(gòu)性病變，但患者已有腦血流灌注的減少及腦細胞的糖代謝水平下降。有研究報道，在糖尿病患者及早期輕度認知功能下降的患者中，他們的腦功能變化相似［26-27］。此外，研究發(fā)現(xiàn)AD患者及糖尿病前期患者在額葉、顳頂葉和扣帶回等區(qū)域的葡萄糖代謝下降［28］。在糖尿病患者，海馬及其他腦區(qū)間的功能連接降低［27，29］，這些腦功能連接下降與2型糖尿病患者認知功能的表現(xiàn)有關(guān)［27］。有關(guān)血流灌注與認知關(guān)系的研究表明額、顳、頂葉血流灌注降低與記憶力、判斷力相關(guān)，同時2型糖尿病患者在MRI掃描及韋氏量表正常情況下，PET檢測發(fā)現(xiàn)額顳葉葡萄糖利用率輕度降低，說明在認知功能正常情況下，腦血流及相應(yīng)腦區(qū)代謝已存在輕度改變。腦皮質(zhì)血流量降低可致腦功能抑制，使皮層對信息的認知、加工、整合等過程發(fā)生障礙，導致認知反應(yīng)和處理能力降低，即認知功能的下降。

3 展望

隨著2型糖尿病成為一個全球性的健康問題，2型糖尿病引起的神經(jīng)認知并發(fā)癥包括認知功能下降和癡呆為臨床和科研領(lǐng)域帶來了重要而具有挑戰(zhàn)性的研究問題。大量神經(jīng)系統(tǒng)影像研究指出2型糖尿病患者神經(jīng)系統(tǒng)影像表現(xiàn)存在較多的結(jié)構(gòu)及功能性改變。MRI是檢查頭部結(jié)構(gòu)性改變的最佳顯像方式，可以敏感并精確地顯示和測量2型糖尿病患者腦部異常改變，包括腦萎縮、腦白質(zhì)高信號等，進一步提示糖尿病是腦組織血管性病變的危險因素；MRS、SPECT及PET是目前應(yīng)用較多的功能性影像學技術(shù)，顯示2型糖尿病患者腦組織生化和腦血流灌注的異常功能性改變，進而提示神經(jīng)元代謝及血管性機制的異常。

目前的有關(guān)研究認為，認知功能障礙與結(jié)構(gòu)性及功能性改變存在不同程度的關(guān)聯(lián)，但是對結(jié)構(gòu)性改變與功能性改變之間的相互關(guān)系沒有進行更為深入的分析，并且對2型糖尿病患者神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)性影像改變發(fā)生之前，認知功能改變與神經(jīng)影像方面的聯(lián)系研究仍然不足，有待于今后更深入細致的功能影像學方面的研究，為探索未知的病理機制提供更深入的線索。隨著未來影像學研究的進展，有望闡明糖尿病相關(guān)的認知功能障礙的神經(jīng)機制。

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A

10.3969/j.issn.1003-9198.2015.09.021

200233 上海市，上海交通大學醫(yī)學院附屬第六人民醫(yī)院老年科

2014-10-18）

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