于敬杰 溫子玉

度洛西汀在慢性疼痛方面的臨床應(yīng)用

于敬杰 溫子玉

度洛西汀;慢性疼痛;臨床應(yīng)用

疼痛是一個復(fù)雜的多維度感知覺體驗，包括患者軀體方面的傷害體驗，受到患者個體人格、情感、認知、行為活動和社會關(guān)系等多種因素的影響。長期的慢性疼痛會導(dǎo)致患者社會功能的明顯受損，且會漸漸出現(xiàn)自卑、喪失信心等抑郁情緒。

鹽酸度洛西汀又名(+)－(S)－N－甲基－γ－(1－萘基氧)－2－噻吩丙醇胺鹽酸鹽，是一種高選擇性的5－羥色胺(5－HT)/去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)，對多巴胺(DA)遞質(zhì)系統(tǒng)也有一定的影響，對其他神經(jīng)遞質(zhì)受體親和力較弱。度洛西汀除了對情緒具有調(diào)節(jié)作用之外，對軀體疼痛也有一定的療效，且度洛西汀是第一個被美國FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于疼痛方面的SNRI類抗抑郁劑。其治療適應(yīng)癥包括糖尿病周圍神經(jīng)痛，周圍神經(jīng)痛(慢性疼痛)和纖維肌痛［1］。

1 作用機制

度洛西汀是一種雙重、平衡、強效抑制5－HT與去甲腎上腺素(NE)神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)再攝取的抑制劑，在低鈉摩爾范圍內(nèi)對兩種再攝取轉(zhuǎn)運體的親和力大致相同，同時有較弱的DA再攝取阻斷作用，度洛西汀是對去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運體作用最強的非三環(huán)類抗抑郁藥物，所以度洛西汀具有與三環(huán)類藥物相同的治療疼痛的作用，且不良反應(yīng)較少。大量的實驗數(shù)據(jù)表明，小鼠腦組織血漿中5－HT和NE有高度親和力，其作用比文拉法新、選擇性5－HT再攝取抑制劑(帕羅西汀、氟西汀、氟伏沙明)、二環(huán)類抗抑郁劑(地昔帕明)強很多，而且體外實驗也表明度洛西汀的作用是文拉法新的100～300倍，體內(nèi)實驗證實其作用是文拉法新的60～80倍，表明度洛西汀對5－HT和NE的作用較均衡，能顯著增加小鼠腦組織中5－HT和NE水平［2］。大量臨床和神經(jīng)生化證據(jù)也支持度洛西汀對5－HT和NE的雙重再攝取抑制作用［3］。抑制機制失衡會導(dǎo)致中樞神經(jīng)敏感化和脊髓、脊髓上段的疼痛傳導(dǎo)信號通路興奮性增強，導(dǎo)致持續(xù)性疼痛。度洛西汀對疼痛有較好的治療效果，可能與其雙受體機制有一定的關(guān)系，因此推測:度洛西汀可能通過增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)中可用的5－HT和NE數(shù)量，通過下行抑制腦和脊髓的疼痛傳導(dǎo)信號通路抑制內(nèi)源性疼痛，而且度洛西汀通過阻斷在大腦與脊髓中的5－HT和NE再攝取而起到增強神經(jīng)遞質(zhì)傳遞的作用，所以其在脊髓與脊髓上段傳導(dǎo)通路的鎮(zhèn)痛效果與中樞抗抑郁效果無關(guān)。眾多實驗數(shù)據(jù)總結(jié)得出度洛西汀鎮(zhèn)痛效果最佳的服用劑量為60 mg/d。

2 疼痛治療方面的應(yīng)用

2.1 糖尿病性周圍神經(jīng)痛糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)是影響糖尿病患者壽命和生活質(zhì)量的重要因素。糖尿病患者終生DPN發(fā)生率超過60%，其中36%的患者存在嚴重的難治性疼痛。糖尿病疼痛性周圍神經(jīng)病變(DPNP)以痛覺超敏、痛覺過敏、自發(fā)性疼痛和一定程度感覺缺失為特征，性質(zhì)為典型的神經(jīng)病理性疼痛(NPP)，強度異常劇烈，對標(biāo)準(zhǔn)化鎮(zhèn)痛治療效果較差，是目前醫(yī)學(xué)研究的一個重要難題［4］。其發(fā)病機制目前尚不明確。有研究表明，疼痛信號的傳遞常常沿細小神經(jīng)纖維(無髓鞘的C纖維、有髓鞘的A－δ纖維)傳導(dǎo)至脊髓背角，然后沿脊髓背角外突觸和神經(jīng)纖維再傳導(dǎo)至大腦，在此傳遞過程中受多種神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)，其中最重要的神經(jīng)遞質(zhì)為5－HT和NE，而度洛西汀能提高這兩種神經(jīng)遞質(zhì)在突觸間隙的濃度，減少疼痛信號在脊髓內(nèi)上傳，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果［5］。

2010年《中國T2DM防治指南》中指明推薦三環(huán)類抗抑郁藥及傳統(tǒng)抗驚厥藥如普瑞巴林等對癥治療糖尿病疼痛性神經(jīng)病。鄧琳等［6］將98例2型糖尿病患者隨機分為普瑞巴林組(n=50)和度洛西汀組(n=48)觀察4周，治療前和治療后4周分別采用簡明疼痛量表(Brief Pain Inventory，BPI)和McGill疼痛問卷簡表(McGill Pain Questionnaire，SFMPQ)進行評定，并記錄不良反應(yīng)，結(jié)果顯示，普瑞巴林組治療前后BPI評分分別為(5.60±1.30)分、(1.50±1.10)分，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)，度洛西汀組分別為(4.80±1.70)分、(1.80±1.30)分，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)。普瑞巴林組治療前后SF－MPQ評分分別為(75.00±6.00)分、(24.00±4.00)分，度洛西汀組分別為(71.00± 7.00)分、(26.00±3.00)分，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。但普瑞巴林組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于度洛西汀組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)，由此得出結(jié)論:度洛西汀對糖尿病周圍神經(jīng)痛有較好的療效，且與治療指南推薦藥物具有同樣效果，但有頭暈、便秘等不良反應(yīng)。

2.2 持續(xù)性軀體形式疼痛障礙持續(xù)性軀體形式疼痛障礙(Persist Somatoform Pain Disorder，PSPD)是軀體形式障礙的一種亞型，它表現(xiàn)為軀體的持續(xù)性疼痛，疼痛時間持續(xù)6個月以上，且這種疼痛不能用生理過程或軀體疾病本身的嚴重程度來解釋，此疼痛主要體現(xiàn)為頭面部及軀干腰背部的慢性疼痛，并且對患者疼痛部位進行詳細檢查并未能發(fā)現(xiàn)相對應(yīng)的軀體疾病，此病癥的患病率高達5.4%，而且患者反復(fù)的就診及治療效果不理想，造成極大的醫(yī)療資源浪費，同時給患者帶來極大的經(jīng)濟壓力［7］。

趙永忠等［8］將85例PSPD患者予以度洛西汀60 mg/d治療8周。分別于治療前和治療后2、4、8周進行疼痛視覺模擬量表(Visual Analog Scale，VAS)、漢密爾頓焦慮量表(Hamilton Anxiety Scale，HAMA)、健康調(diào)查簡表(the Medical Outcomes Study 36－item Short－Form Health Survey，SF－36)、漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)及副反應(yīng)量表(Treatment Emergent Symptom Scale，TESS)評定。治療2周后VAS和HAMA評分明顯下降(P＜0.05)、治療4周后HAMD評分較治療前低(P＜0.01);治療結(jié)束時對抑郁和焦慮治療的有效率分別為65.4%和69.1%，SF－36總評分和軀體疼痛、一般健康狀況、情感職能、精力、精神健康等因子評分較治療前高(P＜0.05)，表明度洛西汀對PSPD有效，不良反應(yīng)較少，并能改善患者生活質(zhì)量。

2.3 抑郁伴發(fā)的疼痛抑郁癥是一種常見的精神科疾病，主要表現(xiàn)為情緒低落、興趣喪失、樂趣全無，并常常伴發(fā)胃腸道不適、胸悶、軀體疼痛等生理癥狀群，其中疼痛的患病率高達32.8%［9］。同時疼痛也影響著抑郁癥的發(fā)生及嚴重程度，增加治療的難度［10－11］。

徐彩霞等［12］將62例伴發(fā)疼痛癥狀的抑郁癥患者隨機分為度洛西汀組(n=31)和文拉法辛組(n=31)，分別在治療前及治療后1、2、4、8周進行HAMD－17、臨床總體印象量表(Clinical Global Impressions Scale，CGIS)和醫(yī)學(xué)結(jié)局研究用疼痛量表(the Medical Outcomes Study Pain Measurement，MOSPM)評定，治療結(jié)束后兩組MOSPM和HAMD－17評分均較治療前低(P＜0.05)，兩組CGI－SI評分和TESS評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，但在治療結(jié)束后第1周兩組MOSPM評分改變差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。張艷等［13］將80例伴有疼痛的抑郁障礙患者隨機分為度洛西汀組(n=40)和帕羅西汀組(n=40)，分別在治療前及治療后1、2、4、6、8周進行HAMD－17、HAMA、臨床總體印象量表－病情嚴重程度量表(Clinical Global Impression－Severity of Illness，CGI－SI)、TESS以及患者健康狀況調(diào)查表(Patient Health Questionnaire，PHQ－15)評定。結(jié)果顯示治療后兩組HAMD－17評分下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)，但度洛西汀組在治療第1周評分開始下降，帕羅西汀組在治療第2周開始下降。兩組治療后各時點PHQ－15評分均較治療前低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，在治療后各時間點兩組評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。度洛西汀在緩解抑郁情緒的同時能快速有效緩解患者疼痛的癥狀，且安全性較好，并在1周內(nèi)快速起效。

2.4 肌纖維痛及骨關(guān)節(jié)炎痛肌纖維痛是由多種不同因素引起的疼痛綜合征，在肌纖維痛患者中80%～90%為女性，其癥狀包括全身局部及大范圍的疼痛、內(nèi)臟疼痛、睡眠紊亂及運動誘發(fā)的疼痛等。2008年美國FDA批準(zhǔn)禮來公司的度洛西汀用于肌纖維痛治療，其中包括骨關(guān)節(jié)炎和腰背疼痛等的治療。廖義清等［14］對120例骨關(guān)節(jié)痛患者給予度洛西汀60 mg/d治療，治療前后對患者進行VAS和骨性關(guān)節(jié)炎指數(shù)量表(Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index，WOMAC)評定，治療6個月后療效顯著，患者疼痛緩解率為92.5%，治療過程中無嚴重不良反應(yīng)。

2.5 帕金森病(PD)原發(fā)性疼痛綜合征PD是65歲以上老年人常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其患病率高達1.9%，主要表現(xiàn)為肢體的顫抖、肌僵硬、運動不能，疼痛也是其最常見的癥狀之一，甚至有些患者疼痛出現(xiàn)在其運動功能障礙之前，并加重患者運動不能癥狀。

Djaldetti等［15］對23例伴有疼痛的帕金森患者給予度洛西汀治療，治療前及治療6周后分別采用VAS、BPI、PD生活質(zhì)量問卷(PD Quality of Life Questionnaire，PDQL)、SF－MPQ進行評定。治療后疼痛評分均有不同程度的降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。度洛西汀對PD患者的疼痛具有較好療效。

2.6 癌癥性疼痛疼痛在癌癥患者中發(fā)生率較高，近74%的肺癌患者會出現(xiàn)疼痛癥狀，但療效欠佳。至少20%的癌性疼痛無法得到緩解，對患者的治療與康復(fù)造成諸多不利影響［16］。

戴志遠等［17］將180例癌性疼痛患者隨機分為兩組，一組服用度洛西汀60 mg/d，一組未服用，進行臨床觀察12周，并分別在治療前及治療后4、8、12周進行HAMD－17、TESS、SF－MPQ和VAS評定，度洛西汀組在治療4周和12周后VAS總評分減分值高于對照組(P＜0.01)，SF－MPQ中的疼痛感覺和疼痛情緒兩個維度評分減分值度洛西汀組高于對照組(P＜0.01)。HAMD－17評分減分值度洛西汀組高于對照組(P＜0.05)。兩組TESS評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。由此得出度洛西汀對肺癌患者的疼痛也具有較好的療效，且耐受性好，不良反應(yīng)少，并且該疼痛效果獨立于其抗抑郁效果之外。

3 小結(jié)

度洛西汀在慢性疼痛方面具有較好的療效，且起效快，安全性高，但慢性疼痛的發(fā)病機制十分復(fù)雜，不能用單一的因素解釋此種癥狀，相似的臨床表現(xiàn)可能具有不同的發(fā)病機制，度洛西汀并不能針對所有的慢性疼痛癥狀，因此應(yīng)該根據(jù)相應(yīng)的癥狀來決定是否應(yīng)用此藥。

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