杭薈 朱承華
·講座與綜述·
年齡相關性黃斑變性的危險因素研究進展
杭薈 朱承華
年齡相關性黃斑變性(age?related macular degeneration,AMD)是西方老齡人群的首位致盲眼病,在我國其發(fā)病率呈明顯的逐年上升趨勢。AMD是受遺傳和環(huán)境因素共同影響所導致的一種退行性眼病[1],其確切的發(fā)病機制尚待進一步研究。目前針對AMD的治療措施,如抗血管內皮生長因子(VEGF)和光動力療法(PDT)等,已經取得了比較好的療效,但仍不能完全阻止AMD進展,且僅適用于部分病例。多年來,國內外學者對AMD發(fā)病危險因素進行了大量的研究,以指導AMD的防控和治療,達到降低AMD發(fā)病和延緩病情進展的目的。
流行病學研究顯示,AMD的危險因素,包括遺傳和環(huán)境的因素在不同地域和種族的人群中是不同的[2?3]。有研究將AMD危險因素分為可控因素和不可控因素,可控因素包括吸煙、飲食、體質量控制等,不可控因素則包括年齡、性別、種族、地域、家族史和遺傳背景等。更好地了解AMD的可控因素,將促使我們確定和改變高危行為,以阻止疾病進展導致的視力喪失。當然這并不是絕對的,目前對AMD基因和遺傳易感性的研究及AMD的基因治療,可能將遺傳因素也變?yōu)榭煽匾蛩亍?/p>
1.1 吸煙 吸煙是AMD唯一公認的可控危險因素[1]。2011年Jia等[4]對中國沈陽地區(qū)的老年人進行了危險因素研究,發(fā)現吸煙是AMD的危險因素。另有研究也表明,吸煙可增加干性和濕性AMD的患病風險,對AMD的早、晚期病變發(fā)展均有促進作用[5]。即使在戒煙后,吸煙的有害作用仍可持續(xù)近20年[6]。實驗動物模型則進一步驗證了臨床發(fā)現,為臨床研究提供了更可靠的理論依據。實驗性脈絡膜新生血管(CNV)病變動物模型,模擬濕性AMD的病理過程,證明尼古丁可以增加病變的范圍和嚴重程度,從而證實了吸煙可以加快、加劇病情的發(fā)展[7]。Espinosa?Heidmann等[8]從動物模型發(fā)現吸煙能夠促進干性AMD模型視網膜色素上皮(RPE)下的沉積。吸煙作為AMD的危險因素,其機制,目前的研究認為有以下幾種可能:(1)氧化損傷。香煙中含有如一氧化氮(NO)、一氧化碳(CO)和醌類促氧化劑,它們對RPE發(fā)揮作用,導致RPE下的異常沉積,同時也可能通過降低機體的抗氧化能力來促進AMD的進展[8]。(2)血流改變。香煙中的尼古丁能夠增加血小板的粘附,減少組織血供同時增加組織的氧耗。(3)促新生血管作用。動物實驗證實,香煙中的尼古丁可以加快CNV的發(fā)展。
1.2 飲酒 飲酒作為AMD的危險因素并不像吸煙那樣被公認,研究結果之間還存在不一致性。2007年Knudtson等[9]報道了基于人群的研究結果,共調查樣本數3509個,觀察AMD的15年累計發(fā)生率,包括早期AMD、進展期AMD和單純的地圖狀萎縮。結果顯示飲酒并沒有明顯增加AMD發(fā)生的風險。2008年Chong等[10]對飲酒與AMD的關系做了系統(tǒng)綜述,納入5個臨床隊列研究結果,共136946人,結果認為大量飲酒(每天>3次)增加早期AMD的危險(OR=1.47,95%CI:1.10~1.95),與晚期AMD的關系不確定。2013年Nidhi等[11]一項基于醫(yī)院的3549例患者的調查,得出過量飲酒與AMD有顯著關系(OR=4.85;95% CI:2.45~12.22)。
1.3 體質量控制 文獻中多以體質量指數(body mass index,BMI)和腰臀比(waist/hip ratio,W/H)來評價個體的體質量控制情況,其中W/H是腹型肥胖的指標。Ulas等[12]報道高BMI人群中濕性AMD的患病率高于正常對照人群。Adams等[13]研究的數據顯示男性W/H每增加0.1,患早期AMD的風險增加13%(OR=1.13,95%CI:1.01~1.26),晚期AMD的風險則增加75%(OR=1.75,95%CI:1.11~2.76)。Klein等[14]研究顯示女性W/H增高是早期AMD的危險因素。
1.4 受教育程度 洛杉磯拉丁美洲眼科研究小組于2004年報道了對拉丁美洲AMD危險因素的調查報告,報道顯示受教育程度較高的人群AMD發(fā)病率較低[15]。2011年Jia等[4]對中國沈陽地區(qū)的老年人進行了AMD危險因素研究,認為較高的受教育水平是AMD的保護因素(OR=0.76,95%CI:0.51~0.98),兩者結論一致。當然也有報道提示教育水平與AMD發(fā)生無關[16?17]。我們認為受教育的水平的高低其實是與其經濟條件、工作環(huán)境(比如室內工作較多)、飲食結構、對自己健康的關注程度等多種因素密切相關的,所以混雜因素較多,需要進行更多的研究工作。
2.1 脂肪攝入 Seddon等[18]2001年報道了關于飲食中脂肪攝入與AMD關系的回歸性研究,得出高植物性脂肪的攝入是晚期AMD的危險因素,同時魚類的攝入是保護性因素。2003年這個研究組又對261例早期AMD患者做了前瞻性隊列研究,在平均隨訪4.6年之后他們發(fā)現總體脂肪和植物性脂肪的攝入與AMD的進展有關[19]。Cho等[20]的一項持續(xù)12年的,72489人參與的混合性前瞻性隊列研究也顯示了總體脂肪的攝入與AMD的進展有關。Cho等[20]的研究結果同時還提示了δ?3脂肪酸的攝入和每周食入魚類可以降低AMD的發(fā)生率。
2.2 高糖飲食 食物血糖生成指數(di?etary glycemic index,GI)指消化食物中的糖分解后的餐后血糖水平。它為評估糖類食物的消化和吸收速度提供了一個統(tǒng)一的簡單的評價方法。Kaushik等[21]對3654名病例進行了10年的前瞻性隊列研究,結果顯示,高GI的飲食與早期AMD的發(fā)生相關(OR=1.77,95%CI:1.13~2.78),未發(fā)現與晚期AMD有明確關聯。低GI的食物,如谷物纖維、燕麥等可能降低AMD的風險。
2.3 維生素類 類胡蘿卜素、葉黃素和玉米黃素是黃斑區(qū)的主要色素成分,也被稱為黃斑色素(macular pigment,MP),它們被認為對AMD具有保護作用[22]。Gnther等[23]對126例AMD患者進行了雙盲隨機對照試驗,一組補充葉黃素,一組服用安慰劑,6月后觀察MP光密度和視力,結果顯示補充葉黃素可以增加MP光密度,而MP光密度的增加與視力提高相關,說明了補充葉黃素對AMD是有益的。MP保護AMD的機制可能在于減輕藍光吸收時的光氧化作用,MP起到抗氧化的作用。此外維生素C和E也因其抗氧化作用在預防AMD的發(fā)生發(fā)展中受到重視。但現有的研究,給患者補充維生素E和(或)β?胡蘿卜素,經過6年的觀察,并未觀察到明顯的效果[24]。這類藥物的臨床應用還需進一步研究。
Itty等[25]在2014年報道了關于維生素D與AMD的研究,分別測量了濕性AMD和干性AMD患者體內的25?羥基維生素D的水平,發(fā)現濕性AMD患者體內25?羥基維生素D的水平比干性AMD患者和健康對照者都明顯降低。提示維生素D缺乏也可能為濕性AMD的危險因素之一。
2.4 微量元素 微量元素鋅因其所具備的抗氧化作用,在AMD的黃斑保護中受到重視。Vishwanathan等[26]針對鋅在治療和預防AMD的研究做了系統(tǒng)綜述,納入10個臨床試驗,其中包括權威性較高的年齡相關眼病研究小組(age?related eyediseasestudy,AREDS)的結果。AREDS的研究結論是補充鋅可以顯著降低AMD繼續(xù)進展的風險,當然其他研究結果也有與其不一致的。單獨補充鋅劑在臨床工作中肯定也是不可行的,AMD需要綜合治療。
Chowers等[27]研究發(fā)現早期AMD患者視網膜含鐵量增多和視網膜表面細小疣狀物的形成是由于鐵超負荷引起,從而提出了鐵的攝入與AMD相關。
大量體內外研究證實:紫外線和可見光,尤其是藍光會導致RPE細胞的損傷,紫外線A或B照射RPE細胞均會引起其活性降低,藍光甚至降低其近40%的活性[28]。而RPE細胞損害又是AMD進展的關鍵原因,RPE細胞損害后,其輔助視網膜氧供、清除視網膜代謝廢物的功能受到損害,導致光感受器細胞凋亡產物及脂褐素蓄積在黃斑,加重黃斑病變。我們由此推測光損傷導致RPE損害,繼而可能成為AMD發(fā)展的一個危險因素。2013年一項薈萃分析證實了陽光暴露確實是AMD的一個危險因素[29]。
4.1 糖尿病 Choi等[30]收集了3008例50~87歲的受試者,探討糖尿病和早期AMD之間的關系,在排除了年齡、性別、吸煙與否、肥胖和高血壓等混雜因素后,發(fā)現糖尿病和早期AMD存在顯著相關性,糖尿病患者比非糖尿病者更易患早期AMD(OR=1.87,95%CI:1.07~3.28)。Tomany等[31]的研究結果則表明糖尿病與地圖狀萎縮相關,但與濕性AMD和早期AMD均不相關。糖尿病與AMD發(fā)病機制都很復雜,要尋找二者的關系還需要走很長的路。
4.2 高脂血癥 高脂血癥不僅與飲食結構相關,與個體對脂肪的代謝能力也密切相關。所以將高脂飲食和高脂血癥都列為危險因素討論。Munch[32]的臨床研究結果發(fā)現血三酰甘油升高是AMD發(fā)病的危險因素,而高密度脂蛋白為保護性因素。
4.3 心血管系統(tǒng) 高血壓是中老年人群最常見的心血管疾病之一。高血壓所致的局部血液動力學異常,使其可能作為AMD的危險因素之一。Hogg等[33]通過病例對照研究證實了高血壓和晚期AMD之間有顯著相關性。而Klein等[34]則提出降壓藥物的使用如血管擴張劑和β受體阻滯劑增加了AMD的風險。所以究竟是高血壓本身還是降壓藥物,亦或是二者同時增加了AMD的風險,尚待進一步研究。
動脈粥樣硬化是中老年人心血管系統(tǒng)常見病,Yang等[35]報道動脈粥樣硬化與早期AMD發(fā)生相關,是AMD的危險因素。粥樣硬化所致的視網膜小動脈的結構改變可能促進了AMD的發(fā)展。
此外,阿司匹林是心血管疾病患者常用藥,主要用來抑制血小板聚集,防治血栓形成,并且一般都是長期服用。阿司匹林因其具有抗炎作用,而被認為有可能作為AMD的保護因素,但又因其抗血小板聚集作用,可能加重CNV的出血[36]。最近的流行病學研究結果指出長期服用阿司匹林與早期AMD相關(OR=1.43;95%CI:1.09~1.88)[37]。Ye等[38]對阿司匹林與AMD的關系進行了薈萃分析,納入了隨機對照試驗和隊列研究,結論是阿司匹林的使用與AMD無關,但它增加了AMD新生血管出血的風險。
5.1 白內障和人工晶體 早在1989年Liu等[39]就開始研究白內障與AMD的關系,他通過對3087例研究對象的觀察發(fā)現白內障和無晶體眼的AMD發(fā)病率要高于正常晶體者。近年來的研究結果并不完全一致。2011年Jia等[4]對中國沈陽地區(qū)的老年人研究發(fā)現白內障是AMD的危險因素。2013年Howard等[40]研究表明白內障術后大約50%的晚期AMD的發(fā)病與之前的白內障手術相關。而2007年Sntter等[41]研究結果不支持人工晶體眼是AMD的危險因素。2011年北京眼科研究中心的研究結果也認為白內障或白內障手術與早期、晚期AMD均無相關性[42]。關于人工晶體眼有可能增加AMD風險的原因,有研究者提出可能與人工晶體濾過光譜有關,使短波長光照射黃斑,從而導致黃斑變性進展。后來Rosen等[43]又提出脈絡膜厚度假說,白內障術后通過脈絡膜厚度的變化導致AMD的進展。具體的發(fā)生機制尚需進一步研究。
5.2 虹膜色素 虹膜的顏色越深,黑色素含量越高,而黑色素可清除自由基、抑制血管生成,所以高水平的黑色素能抵消光暴露所致的視網膜氧化損傷而成為保護性因素。由此推測較深的虹膜顏色可能是AMD的保護性的因素。但現有的臨床試驗并沒有得到一致的結論。
綜上,本文綜合闡述了AMD發(fā)病危險因素的研究現狀和進展,特別是可控因素的研究進展,不僅有助于我們在臨床工作中對患者進行健康指導,而且有助于針對這些可能的危險因素,加以防控和治療。但基于這些危險因素的紛繁復雜性,及彼此之間存在相互關聯和相互作用,尚需要進行大量深入的臨床和基礎研究工作,來進一步闡明AMD的危險因素及其彼此關系。
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A
10.3969/j.issn.1003?9198.2015.04.021
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