俞辰斌，孫海晨，倪海濱，劉克琴，胡星星，洪祖劍

涉及膿毒癥休克早期目標(biāo)導(dǎo)向治療(early goal directed therapy，EGDT)的研究近期相繼發(fā)表，對(duì)EGDT方案提出了質(zhì)疑，那么膿毒癥的救治將會(huì)何去何從呢?第十二屆急性透析質(zhì)量倡議會(huì)議推薦了一種危重癥液體管理的方法，將液體復(fù)蘇劃為四個(gè)時(shí)相:急救(Rescue)、優(yōu)化(Optimization)、穩(wěn)定(Stabilization)、維護(hù)(De-escalation)，即ROS-D［1－3］法，并對(duì)每一階段液體管理的相關(guān)概念給予相應(yīng)的界定?；趯?duì)EGDT的疑惑，筆者科室采用ROS-D階段容量管理方法進(jìn)行膿毒癥休克的救治，并與前期采用EGDT法治療的患者比較進(jìn)行回顧性分析，評(píng)價(jià)ROS-D法的安全有效性。

臨床資料

1 一般資料

研究對(duì)象:筆者收集2014年9月～2015年3月江蘇省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院急、危重癥醫(yī)學(xué)科收治的膿毒性休克患者，篩選出符合研究標(biāo)準(zhǔn)的患者63例，按液體管理方式分為EDGT組(E組)和ROS-D組(R組)進(jìn)行回顧性研究。原發(fā)病分別為肺部感染36例，泌尿系統(tǒng)感染12例，膽系感染11例，皮膚軟組織感染4例;其中機(jī)械通氣19例，使用去甲腎上腺素44例。E組29例，男性19例，女性10例;平均年齡(74．1±8．7)歲;肺部感染16例，泌尿系統(tǒng)感染7例，膽系感染5例，皮膚軟組織感染2例;其中機(jī)械通氣9例，使用去甲腎上腺素20例。R組34例，男性22例，女性12例;平均年齡(75．3±8．3)歲;肺部感染20例，泌尿系統(tǒng)感染5例，膽系感染6例，皮膚軟組織感染2例;其中機(jī)械通氣10例，使用去甲腎上腺素24例。入院時(shí)平均動(dòng)脈壓(MAP)、中心靜脈壓(CVP)、血乳酸值(Lac)、APACHEⅡ評(píng)分比較見表1，兩組一般資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05)。

表1 兩組入院時(shí)MAP、CVP、Lac、APACHEⅡ評(píng)分比較

2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

2．1 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合膿毒癥休克診斷標(biāo)準(zhǔn):收縮壓＜90mmHg或收縮壓減少＞40mmHg;MAP＜60mmHg;四肢厥冷或皮膚花斑;尿量減少;(2)發(fā)病6h內(nèi)到達(dá)搶救室或重癥監(jiān)護(hù)室;(3)難以糾正的低血壓狀態(tài)(收縮壓＜90mmHg或MAP＜65mmHg);(4)Lac≥4mmol/L。

2．2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)腫瘤晚期等不可逆的臨終狀態(tài);(2)嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變，GCS評(píng)分＜5分;(3)30d內(nèi)因嚴(yán)重感染再次入院;(4)心肌梗死、急性冠脈綜合征;(5)內(nèi)分泌危重癥:嚴(yán)重腎上腺皮質(zhì)功能不全、糖尿病酮癥、糖尿病高滲昏迷等。

3 觀察指標(biāo)和治療策略

3．1 觀察指標(biāo):記錄液體復(fù)蘇0、6、24、72h四個(gè)時(shí)期的相關(guān)數(shù)據(jù):(1)臨床數(shù)據(jù):MAP、CVP、中心靜脈血氧飽和度(ScvO2)、液體總量、液體平衡情況、機(jī)械通氣時(shí)間、去甲腎上腺素使用時(shí)間;(2)實(shí)驗(yàn)室檢查及病情評(píng)估:氧合指數(shù)(PO2/FiO2)，B型鈉尿肽(BNP)，Lac，APACHEⅡ評(píng)分。(3)ICU住院時(shí)間和28d死亡率。

3．2治療策略:(1)EGDT組液體復(fù)蘇目標(biāo)達(dá)至:尿量＞0．5mL/kg，MAP＞65mmHg，CVP:8～12mmHg，ScvO2或SvO2＞70%;(2)ROS-D組將液體復(fù)蘇分為4個(gè)動(dòng)態(tài)階段:急救、優(yōu)化、穩(wěn)定、維護(hù)。各個(gè)階段的特點(diǎn)不同，輸液量及時(shí)效各有其特點(diǎn)(見表2)。急救階段:液體沖擊(fluid bolus，15min內(nèi)輸入至少500mL液體)迅速輸入以糾正低血壓維持組織器官的灌注，一般在1h內(nèi)完成;優(yōu)化、穩(wěn)定階段:通過(guò)容量負(fù)荷試驗(yàn)(fluid challenge，5～10min內(nèi)輸入100～200mL液體，重新評(píng)估以優(yōu)化組織灌注)以及各種監(jiān)測(cè)手段評(píng)估容量負(fù)荷和心功能情況(下腔靜脈變異度，持續(xù)心排量，中心靜脈壓變異度等)，確保有效組織灌注，液體治療僅用于維持一般液體丟失，時(shí)間跨度在數(shù)小時(shí)至數(shù)天內(nèi);維持是避免液體過(guò)載(fluid overload)，促進(jìn)液體負(fù)平衡。

表2 ROS-D各期特點(diǎn)

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

計(jì)量資料以均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，其差異依據(jù)χ2檢驗(yàn)。組間比較采用t檢驗(yàn)。所有統(tǒng)計(jì)學(xué)分析均采用SPSS19．0軟件。

結(jié) 果

臨床資料與實(shí)驗(yàn)室檢查:治療6、24、72h CVP、Lac、APACHE-Ⅱ預(yù)后評(píng)分等指標(biāo)兩組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0．05);治療后6h R組MAP高于E組，PO2/FiO2R組高于E組;24h R組BNP低于E組(P＜0．05)。容量負(fù)荷:24h R組在輸液量、液體平衡方面較E組有優(yōu)勢(shì)(P＜0．05)，見表3。

ICU住院時(shí)間R組較E組有縮短趨勢(shì)，但兩組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0．05);28d死亡率兩組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0．05)。機(jī)械通氣時(shí)間R組較E組有縮短傾向，但兩組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0．05);使用去甲腎上腺素時(shí)間R組較E組縮短且有顯著性差異(P＜0．05)，見表4。

表3 兩組治療6、24、72h臨床資料

表4 預(yù)后及器官功能支持情況

討 論

第十二屆急性透析質(zhì)量倡議會(huì)議推薦了一種危重癥液體管理的新方法:2013年Vincent與De Backer提出的復(fù)蘇四時(shí)相管理法，將液體復(fù)蘇劃為四個(gè)時(shí)相:急救(Rescue)、優(yōu)化(Optimization)、穩(wěn)定(Stabilization)、維護(hù)(De-escalation)，即ROS-D［1－3］法，對(duì)每一時(shí)相的液體管理的相關(guān)概念給予相應(yīng)的界定。此方法基于患者疾病不同時(shí)期的病理生理以及容量負(fù)荷特點(diǎn)提出。急救階段需要糾正的是致命性休克狀態(tài)，需要的是液體沖擊。優(yōu)化階段的病理生理狀態(tài)是代償性休克，需要謹(jǐn)慎的液體復(fù)蘇，通過(guò)容量負(fù)荷試驗(yàn)并利用各種技術(shù)手段(CVP監(jiān)測(cè)、床旁超聲、經(jīng)肺熱稀釋技術(shù)和脈搏波型輪廓分析技術(shù)PiCCO、經(jīng)外周動(dòng)脈持續(xù)心排量監(jiān)測(cè)等)進(jìn)行個(gè)體化的液體復(fù)蘇，優(yōu)化心功能，改善組織灌注，預(yù)防組織水腫。需要注意液體沖擊是在急救階段快速輸入大量液體，不需密切監(jiān)測(cè)液體反應(yīng)，而容量負(fù)荷試驗(yàn)則是評(píng)價(jià)較少液體和更慢的速度輸入后機(jī)體所表現(xiàn)的反應(yīng)，防止液體超負(fù)荷。穩(wěn)定階段與前兩期不同，液體治療僅用于維持一般液體丟失，不存在休克或休克威脅。維護(hù)期通常不需要進(jìn)行液體治療，此期是促進(jìn)液體負(fù)平衡，避免液體過(guò)載。ROS-D整個(gè)液體管理過(guò)程是動(dòng)態(tài)的，四個(gè)時(shí)相的界限也不是絕對(duì)的，患者可能因各種原因經(jīng)歷暫時(shí)的惡化，特別是感染未能有效控制，從穩(wěn)定期倒退到優(yōu)化期。也有可能患者再次出現(xiàn)威脅生命的休克狀況，患者倒退入急救期。四個(gè)時(shí)相的容量負(fù)荷不同，這一過(guò)程與患者逐漸恢復(fù)至正常生理、疾病嚴(yán)重性逐漸降低相適應(yīng)，這一方法提出的理念就是液體復(fù)蘇要做到精準(zhǔn)化、個(gè)體化。

在此項(xiàng)回顧性分析中，兩組ICU住院時(shí)間、28d死亡率、APACHE-Ⅱ評(píng)分無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0．05);反映組織器官組織灌注的指標(biāo)CVP、Lac，兩組也無(wú)顯著性差異(P＞0．05)。EGDT液體復(fù)蘇方法是目前公認(rèn)的安全有效的復(fù)蘇方案，兩組之間無(wú)差異表明ROS-D法同樣是安全有效的。但ROS-D法在總輸液量、液體平衡狀況方面優(yōu)于EGDT組(P＜0．05)。ROS-D管理方法強(qiáng)調(diào)時(shí)間框架下的動(dòng)態(tài)評(píng)估，早期(以分鐘計(jì)算)快速、沖擊性補(bǔ)液，隨后便進(jìn)入以優(yōu)化組織灌注為目的的個(gè)體化治療(以小時(shí)計(jì)算)，利用超聲、PiCCO、經(jīng)外周動(dòng)脈持續(xù)心排量監(jiān)測(cè)以及容量負(fù)荷試驗(yàn)(5～10min內(nèi)輸入100～200mL液體或直腿抬高實(shí)驗(yàn))等監(jiān)測(cè)技術(shù)手段校正液體類型、速度、輸液量以實(shí)現(xiàn)理想的組織灌注。ROS-D更強(qiáng)調(diào)床旁的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，注重機(jī)體的液體平衡，避免容量超載，更有利于危重患者的康復(fù)。此外，雖然兩組ICU住院時(shí)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0．05)，但R組較E組有明顯的縮短趨勢(shì)。這些結(jié)果表明R組更快更好地達(dá)到機(jī)體穩(wěn)態(tài)，從而縮短了ICU住院時(shí)間，減少了治療費(fèi)用。

膿毒性休克患者平均動(dòng)脈壓是影響預(yù)后的重要指標(biāo)［4］，較高的MAP有利于重要器官的灌注，本研究發(fā)現(xiàn)6h MAP R組高于E組。ROS-D法主張?jiān)诩本入A段參考臨床和血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，迅速予液體沖擊以糾正低血壓，一般15min內(nèi)輸入至少500mL液體。一旦完成液體沖擊過(guò)程，那么接下來(lái)就通過(guò)各種監(jiān)測(cè)手段獲得患者額外的信息，實(shí)際上就是個(gè)體化的容量復(fù)蘇階段，從而更早更及時(shí)地改善血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)。本研究還發(fā)現(xiàn)治療后24h R組BNP低于E組，PO2/FiO2高于E組。EDGT有明確的復(fù)蘇目標(biāo)，時(shí)限是6h達(dá)標(biāo)，并沒(méi)有考慮到個(gè)體化差異以及患者原有疾病的情況，這可能需輸注較多的液體，并且為維持這樣的目標(biāo)而需要更多的液體量，復(fù)蘇后的液體管理也沒(méi)有明確評(píng)估意見，可能會(huì)習(xí)慣性繼續(xù)補(bǔ)液，從而導(dǎo)致容量負(fù)荷過(guò)重。Kelm等［5］的研究也證明EGDT方案存在普遍性的液體超負(fù)荷情況，并且與住院費(fèi)用和預(yù)后不良有關(guān)［5］。ROS-D法強(qiáng)調(diào)復(fù)蘇的目標(biāo)是病理生理的變化，不再看中單一的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，綜合應(yīng)用各種技術(shù)手段結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查個(gè)體化進(jìn)行容量管理，血壓不是目的，目的是恢復(fù)終末器官灌注和組織氧供［6］。BNP的下降、氧合指數(shù)的改善表明了ROS-D法能避免容量負(fù)荷過(guò)重導(dǎo)致的心力衰竭、肺水腫等情況，減輕組織水腫有利于器官對(duì)氧的利用，促進(jìn)器官功能恢復(fù)，減少機(jī)械通氣與血管活性藥物使用時(shí)間。雖然兩組后期(72h)液體平衡狀態(tài)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但E組是在使用更多利尿劑的情況下達(dá)到液體平衡狀態(tài)。Alsous等［7］的研究顯示對(duì)膿毒性休克患者，如在治療前3d中的任何一天液體負(fù)平衡500mL以上預(yù)后較好?；谝陨辖Y(jié)果，筆者認(rèn)為ROS-D法作為一種液體復(fù)蘇方法，尤其對(duì)老年患者，利用各種床旁評(píng)估手段，實(shí)時(shí)評(píng)估、個(gè)體化做好容量管理，可以避免給本來(lái)儲(chǔ)備能力較差的心功能造成更大的負(fù)擔(dān)，其治療效果安全有效，且費(fèi)用較低。

本研究非隨機(jī)對(duì)照研究，樣本量也偏小，研究人群的年齡偏大，心功能更容易受到容量負(fù)荷的影響，這些是本研究的不足之處，需進(jìn)一步探討研究此方法在更廣泛人群中的應(yīng)用。此外ROS-D受到一些醫(yī)療客觀條件的限制，如需要床旁B超、PiCCO、經(jīng)外周動(dòng)脈持續(xù)心排量監(jiān)測(cè)儀等昂貴的監(jiān)測(cè)設(shè)備，其推廣應(yīng)用可能會(huì)受到一定的限制。

［1］Hosted EA，Maitland K，Brunei CS，et al．Four phases of intravenous fluid therapy:a conceptual model［J］．Br J Anaesth，2014，113(5):740－747．

［2］Douglas JJ，Walley KR．Fluid choices impact outcome in septic shock［J］．Curr Opin Crit Care，2014，20(4):378－384．

［3］Vincent JL，De Backer D．Circulatory shock［J］．N Engl J Med，2013，369(18):1726－1734．

［4］張淑文，蘇強(qiáng)，王超，等．膿毒性休克患者的病死率和危險(xiǎn)因素研究［J］．創(chuàng)傷外科雜志，2007，9(1):8－10．

［5］Kelm DJ，Perrin JT，Cartin－Ceba R，et al．Fluid overload in patients with severe sepsis and septic shock treated with early goal-directed therapy is associated with increased acute need for fluid-related medical interventions and hospital death［J］．Shock，2015，43(1):68－73．

［6］劉紅梅，孫海晨．創(chuàng)傷性休克復(fù)蘇的研究進(jìn)展［J］．創(chuàng)傷外科雜志，2011，13(1):78－81．

［7］Alsous F，Khamiees M，DeGirolamo A，et al．Negative fluid balance predicts survival in patients with septic shock:a retrospective pilot study［J］．Chest，2000，117(6):1749－1754．