鄭家平， 邵國(guó)良， 羅 君， 陳玉堂，姚 征， 曾 暉， 郝偉遠(yuǎn)

對(duì)于無法手術(shù)切除或拒絕手術(shù)切除肝癌患者而言，影像導(dǎo)向下介入微創(chuàng)治療聯(lián)合放療或化療是臨床普遍采用的策略。然而，有部分患者雖然接受上述多種常用模式綜合治療，腫瘤局部仍未控制，我們稱其為難治性肝癌，若不進(jìn)行有效臨床干預(yù)和控制，勢(shì)必影響患者的總生存期（overall survival，OS）。因此迫切需要采取新的、安全有效的治療手段。

影像引導(dǎo)下125I粒子組織間植入已經(jīng)成為治療復(fù)發(fā)性頭頸部惡性腫瘤、直腸癌、軟組織惡性腫瘤等多種難治性腫瘤安全、有效的補(bǔ)充手段［1-3］。我們于2008年5月采用CT引導(dǎo)下125I粒子組織間植入治療難治性肝癌，取得了良好臨床療效。本研究旨在探討該技術(shù)的安全性和近中期療效。

1 材料與方法

1.1 治療對(duì)象

2008年5月—2014年5月期間，40例難治性肝癌患者（平均年齡 57歲，37～82歲）接受 CT引導(dǎo)下125I粒子組織間永久性植入術(shù)，其中原發(fā)性肝癌27例（門靜脈癌栓2例），轉(zhuǎn)移性肝癌13例。納入回顧性研究標(biāo)準(zhǔn)：①無法手術(shù)切除或拒絕手術(shù)治療；② 接受綜合治療（除125I粒子組織間植入外）腫瘤局部未控；③CT平掃下肝臟腫瘤輪廓顯示清楚，且有安全的穿刺路徑；④肝內(nèi)外未發(fā)現(xiàn)明顯腫瘤證據(jù)，或腫瘤不危及生命；⑤PS評(píng)分0；⑥肝功能Child-Pugh A級(jí)；⑦ 預(yù)計(jì)生存期 ≥ 3個(gè)月；⑧ 外周血WBC≥ 3.6×109/L，PLT≥ 60×109/L，凝血功能PT延長(zhǎng) ≤ 3 s；⑨無心、腎等重要臟器功能明顯異常。

本組常用療法療效不佳的27例肝癌中24例為原發(fā)性肝癌，3例分別來源于膽管細(xì)胞、神經(jīng)內(nèi)分泌和肝肉瘤。13例為轉(zhuǎn)移性癌，分別來源于結(jié)腸直腸（10例），胰腺和肺各1例。40例中14例曾接受TACE治療；13例為TACE聯(lián)合RFA治療；還有接受靜脈化療和外放療等。

1.2 方法

1.2.1 儀器設(shè)備 ①GE CT/i掃描儀，肝臟掃描條件為120 kV，層厚5 mm；② 計(jì)算機(jī)立體定位系統(tǒng)為上海放射醫(yī)學(xué)研究所放射性粒子治療計(jì)劃系統(tǒng)（treatment plan system，TPS）； ③ 粒子植入器械：采用18 G粒子植入針和彈夾式植入槍；④125I粒子外形為圓柱形鈦合金封裝體，長(zhǎng)度為45 mm，直徑為0.8 mm，125I粒子平均能量 27～35 kev，半衰期 59.6 d，半價(jià)層0.025 mm鉛。組織穿透能力1.7 cm，初始量率7 cGy/h。

1.2.2 治療方法［4］治療前1周內(nèi)先行CT/MRI掃描獲得腫瘤情況，相關(guān)數(shù)據(jù)輸入計(jì)算機(jī)立體TPS，勾畫出腫瘤輪廓設(shè)計(jì)。根據(jù)腫瘤靶體積的3個(gè)互相垂直的直徑，采用TPS計(jì)算出粒子數(shù)及劑量，在實(shí)際手術(shù)操作中，按間距間隔0.5～1 cm布源；計(jì)算出腫瘤匹配周邊劑量（matched peripheral dose，MPD），即模擬實(shí)體腫瘤在處方劑量下的近似劑量分布，以確定植入腫瘤的導(dǎo)針位置、方向（坐標(biāo)）及植入粒子的數(shù)目。術(shù)前常規(guī)檢查項(xiàng)目有：血常規(guī)、凝血功能、肝腎功能、心電圖等。術(shù)前2 h患者需禁食、水，術(shù)前15 min采用內(nèi)科預(yù)防性止血處理。

手術(shù)均在局麻下進(jìn)行，CT定位后根據(jù)布源需要確定進(jìn)針點(diǎn)位置及數(shù)目，通過粒子植入針在CT導(dǎo)向下按TPS計(jì)劃將粒子源植入腫瘤體內(nèi)。采用經(jīng)皮肝穿刺，囑患者在平靜呼吸下屏氣進(jìn)針，深度及角度均按CT圖像測(cè)得進(jìn)行，再次CT掃描明確針尖到達(dá)腫瘤病灶回吸無血或膽汁，操作中避開大血管、膽管。利用單針或多針技術(shù)，平行于腫瘤/癌栓長(zhǎng)軸方向，間隔0.5～1 cm逐一植入。操作完成后拔出植入針，包扎、壓迫。術(shù)后給予觀察4～6 h。無特殊可予以離院。

1.2.3 療效評(píng)價(jià) 采用mRECIST評(píng)估近期療效［5］。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。生存率采用Kaplan-Meier法進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 粒子植入情況

手術(shù)操作成功率100%。腫瘤直徑1.5～12.0 cm（平均4.0 cm），共植入粒子1 748枚（平均每例44枚）。植入后驗(yàn)證，125I粒子實(shí)際D90為90～160 Gy（平均 136 Gy）（圖 1、2）。

2.2 臨床療效與隨訪情況

圖1 125I粒子植入質(zhì)量驗(yàn)證劑量直方圖

隨訪2～42個(gè)月，近期有效率37.5%（CR 8例，PR 7 例）（圖 3），SD 37.5%（15 例）， 疾病控制率（DCR）75%。 中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間 （mTTP）7.0個(gè)月（95%CI：4.524～9.476 個(gè)月）（圖 4）， 中位 OS（mOS）10 個(gè)月（95%CI：6.901～13.099 個(gè)月）（圖 5）。14 例患者死亡，其中腫瘤進(jìn)展死亡10例，肝功能衰竭4例。36例患者隨訪期內(nèi)存活。

2.3 并發(fā)癥

手術(shù)相關(guān)不良反應(yīng)包括，肝臟包膜下少量出血2例（5%），粒子肝內(nèi)游走2例（5%），肝區(qū)疼痛不適1例（2.5%），均無需特殊處理；1例（2.5%）術(shù)后 3 h出現(xiàn)寒戰(zhàn)高熱，給予對(duì)癥解熱處理。余無氣胸、骨髓抑制、大出血、膽汁漏、腸出血等嚴(yán)重并發(fā)癥。

圖2 125I粒子植入質(zhì)量驗(yàn)證等劑量曲線圖

3 討論

對(duì)于無法手術(shù)或拒絕手術(shù)切除肝癌患者而言，影像導(dǎo)向下介入微創(chuàng)治療是臨床重要治療手段，其中包括TACE、PEI、RFA，等。然而部分肝癌，源于腫瘤部位特殊（突出于肝臟邊緣或腫瘤與膽囊、胃腸道緊密相連）和血供特殊（乏血供或腫瘤供血?jiǎng)用}超選擇插管失?。?，導(dǎo)致綜合介入治療療效不佳，局部腫瘤未控，我們稱其為難治性肝癌。后續(xù)如何補(bǔ)①125I粒子植入前1周，CT掃描顯示病灶位于右肝Ⅵ段；②125I粒子植入術(shù)后8個(gè)月復(fù)查，增強(qiáng)MRI顯示病灶無強(qiáng)化，取得CR療效；③增強(qiáng)MRI顯示PVTT位于門靜脈右支；④125I粒子植入后8個(gè)月，PVTT消失救是臨床常常面臨的難題。

圖3 125I粒子植入前后圖像

圖4 腫瘤局部控制Kaplan-Meier曲線圖

圖5 全組患者Kaplan-Meier生存曲線圖

CT引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺組織間永久性植入放射源近距離治療已經(jīng)成為難治性惡性腫瘤重要的補(bǔ)救治療手段，該技術(shù)臨床上最早應(yīng)用于肝臟惡性腫瘤［6］。國(guó)內(nèi)普遍采用125I粒子源，CT引導(dǎo)下組織永久性植入125I粒子確保持續(xù)8個(gè)月低劑量持續(xù)照射腫瘤靶區(qū)，靶區(qū)獲得足夠死亡癌細(xì)胞的高劑量，而周圍正常組織受量非常少。該技術(shù)優(yōu)勢(shì)［1］：① 微創(chuàng)技術(shù)；② 可以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)劑量分配；③持續(xù)照射，增加了損傷腫瘤細(xì)胞進(jìn)入放射敏感期；④ 治療的不良反應(yīng)輕微。

我們以往采用CT引導(dǎo)下125I粒子組織間植入補(bǔ)救治療盆腔難治性惡性腫瘤，取得滿意的臨床療效［7］。本組共納入40例難治性肝癌患者接受125I粒子永久性組織間植入術(shù)，手術(shù)操作成功率達(dá)100%，近期客觀有效率37.5%，DCR達(dá)75%，mTTP和mOS分別為7.0和10個(gè)月。放射性粒子在腫瘤組織中高劑量照射足以殺死腫瘤細(xì)胞，但對(duì)周圍正常組織影響較小。另外，腫瘤組織在放射性粒子的持續(xù)照射下，處于照射的敏感時(shí)相和非敏感時(shí)相細(xì)胞的比例存在再分配，這樣就可能增加后續(xù)照射的殺傷機(jī)會(huì)。連續(xù)不斷的照射可以使癌細(xì)胞的損傷效應(yīng)累計(jì)疊加。這些特點(diǎn)致使腫瘤細(xì)胞因輻射效應(yīng)遭到最大程度的毀滅性殺傷，從而達(dá)到治愈的目的。

在CT導(dǎo)向下，腫瘤周圍危險(xiǎn)血管、器官顯示清楚，有效保證了植入針的深度、位置，避開腸道、重要血管和膽管，所有患者均未出現(xiàn)骨髓抑制、大出血、膽汁漏、腸出血等嚴(yán)重并發(fā)癥。1例患者術(shù)后出現(xiàn)一過性寒戰(zhàn)高熱，回顧性分析，該患者為肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌，術(shù)前存在肝內(nèi)膽管擴(kuò)張，穿刺路徑經(jīng)過擴(kuò)張膽管，術(shù)中針道有明顯膽汁溢出，術(shù)中操作誘發(fā)膽汁血癥，經(jīng)內(nèi)科解熱對(duì)癥處理后，癥狀消失。2例患者粒子在肝臟內(nèi)游走，患者病灶均鄰近第一肝門。劉健等［8］報(bào)道32例肝門區(qū)肝癌行粒子植入后，7例發(fā)生粒子游走，發(fā)生率高達(dá)21.9%，推測(cè)可能粒子由于腫瘤回縮擠壓進(jìn)入門靜脈小分支所致，可見肝門位置的腫瘤是發(fā)生粒子游走的高發(fā)區(qū)，采用明膠海綿顆粒封堵針道，提高粒子在腫瘤內(nèi)的黏附度達(dá)到降低粒子游走的風(fēng)險(xiǎn)有待于進(jìn)一步驗(yàn)證。

［1]Meng N,Jiang YL,Wang JJ,et al.Permanent implantation of iodine-125 seeds as a salvage therapy for recurrent head and neck carcinoma after radiotherapy ［J］.Cancer Invest,2012,30:236-242.

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［8]劉 健，張福君，吳沛宏，等．CT導(dǎo)向下125I粒子植入治療肝門區(qū)肝癌［J］．介入放射學(xué)雜志， 2005， 14： 606-609．