徐偉 白植軍 李灼非 李冠

進(jìn)展期胃腸間質(zhì)瘤綜合治療研究進(jìn)展

徐偉 白植軍 李灼非 李冠

隨著對(duì)胃腸間質(zhì)瘤認(rèn)識(shí)的提高，診斷為GIST的患者比例逐年升高。因?yàn)镚IST患者手術(shù)后易復(fù)發(fā)，因此，對(duì)于中高危間質(zhì)瘤患者術(shù)后給予靶向藥物治療是必要的。本文重點(diǎn)介紹了間質(zhì)瘤的術(shù)后靶向治療方案及綜合治療方案。對(duì)于進(jìn)展期間質(zhì)瘤患者，伊馬替尼為公認(rèn)的一線靶向藥物，其次為索坦及其他新型靶向藥物。手術(shù)治療聯(lián)合TKI抑制劑治療為主的綜合治療可能為更多的GIST患者帶來(lái)福音。

進(jìn)展期胃腸間質(zhì)瘤；靶向治療；綜合治療；耐藥

胃腸道間質(zhì)瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）是胃腸道中最常見(jiàn)的間葉源性腫瘤。最初間質(zhì)瘤常被誤診為胃腸道平滑肌瘤，直至1983年Mazur和Clark[1]發(fā)現(xiàn)大多數(shù)胃腸道間質(zhì)瘤缺乏平滑肌細(xì)胞的特征，從而提出了GIST的概念。目前認(rèn)為其來(lái)源為胃腸道Cajal間質(zhì)細(xì)胞，主要發(fā)生于胃、小腸。研究發(fā)現(xiàn)大多數(shù)GISTs的生長(zhǎng)由原癌基因受體酪氨酸激酶受體（C-KIT）或血小板衍生生長(zhǎng)因子受體a（PDGRFa）突變所致，組織學(xué)形態(tài)多表現(xiàn)為梭形細(xì)胞、上皮樣細(xì)胞和混合性細(xì)胞[2]。免疫組化檢測(cè)常為CD117、CD34、Dog-1陽(yáng)性。GIST的治療基本可分為手術(shù)治療、藥物治療及其他。該文對(duì)GIST的術(shù)后靶向治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 外科手術(shù)

外科手術(shù)是原發(fā)無(wú)轉(zhuǎn)移GIST的主要和標(biāo)準(zhǔn)治療方法。盡管術(shù)后仍有40%～90%[3]復(fù)發(fā)率，但是原發(fā)性GIST患者完全切除腫瘤后的5年生存率高達(dá)48%～65%[4]。由于GIST很少發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[5]，故手術(shù)的要求為盡量做到完整切除腫瘤，防止術(shù)中腫瘤破裂及術(shù)中播散。對(duì)于中高?；颊?，F(xiàn)DA建議術(shù)后輔以靶向藥物等綜合治療。

2 藥物治療

2.1 一線靶向藥物-伊馬替尼(imatinib，STI571，商品名：格列衛(wèi)) 伊馬替尼能有效地選擇性抑制某些酪氨酸激酶，包括kit、PDGFRa和ABL激酶。而大多數(shù)GIST為c-kit基因突變或PDGFRa基因突變。2001年，Joensuu等[6]首先報(bào)道了1例用甲磺酸伊馬替尼治療的進(jìn)展期間質(zhì)瘤患者，該患者在服用伊馬替尼400mg/d 1個(gè)月后腫瘤明顯縮小。隨后進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，778例患者接受完整手術(shù)切除后1年的伊馬替尼（400mg/d），1年RFS（無(wú)復(fù)發(fā)生存率）（98%）與安慰劑相比（83%）（P＜0.0001）[7]。根據(jù)上述研究結(jié)果,美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)伊馬替尼輔助治療GIST。據(jù)NCCN（美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)）[8]推薦具有中危因素的患者，推薦GIST的治療不少于1年，高?；颊咝韪L(zhǎng)時(shí)間。NCCN、ESMO（歐洲臨床腫瘤協(xié)會(huì)年會(huì)）及中國(guó)GIST專(zhuān)家共識(shí)均規(guī)定，對(duì)于中危GIST患者術(shù)后應(yīng)至少給予伊馬替尼輔助治療1年，對(duì)于高?；颊咻o助治療時(shí)間為3年。ACOSOGZ9001亞組分析[9]發(fā)現(xiàn)，僅僅根據(jù)腫瘤大小、核分裂數(shù)、腫瘤原發(fā)部位進(jìn)行NIH（美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院）分級(jí)進(jìn)行治療存在缺陷。不同基因突變狀態(tài)對(duì)伊馬替尼療效不同。研究發(fā)現(xiàn)只有對(duì)伊馬替尼敏感的kit外顯子11突變及PDGRFa非D842V突變才能從伊馬替尼治療中獲益。而kit外顯子9突變對(duì)400mg伊馬替尼效果不佳，然而增加至800mg劑量后能顯著延長(zhǎng)PFS（無(wú)進(jìn)展生存率）[10]。PDGRFa D842V突變及野生型GIST則不能從伊馬替尼治療中獲益。故GIST診療應(yīng)進(jìn)行

NIH分級(jí)，有條件的患者需行基因檢測(cè)。對(duì)于kit11突變的患者可予伊馬替尼400mg/d治療。對(duì)于kit9突變的患者，因中國(guó)人大多不能耐受800mg劑量伊馬替尼，故國(guó)內(nèi)專(zhuān)家結(jié)合國(guó)內(nèi)病例提出對(duì)于c-kit外顯子9突變的GIST患者，初始治療可給予伊馬替尼600mg/d。部分對(duì)伊馬替尼原發(fā)耐藥的患者可考慮二線治療藥物索坦。

2.2 二線靶向藥物-舒尼替尼(sunitinib，商品名：索坦)舒尼替尼是一種新型TKI（酪氨酸激酶抑制劑）制劑，對(duì)kit、PDGFRa、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體等多種受體均具有強(qiáng)烈作用，可干擾腫瘤細(xì)胞新生血管形成。在一Ⅲ期隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，舒尼替尼組患者中6.8%患者達(dá)到PR（部分緩解），17.4%患者達(dá)到SD（疾病穩(wěn)定），安慰劑組則無(wú)病例達(dá)到PR及1.9%病例達(dá)到SD。其中9例不能耐受伊馬替尼的患者中5例接受舒尼替尼治療，獲得4例PR，1例進(jìn)展。而安慰劑組無(wú)1例PR。該試驗(yàn)結(jié)果顯示舒尼替尼可明顯延長(zhǎng)中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間（27.3周比6.4周）及總生存時(shí)間[11]。舒尼替尼標(biāo)準(zhǔn)治療方案有兩種。一種為37.5mg/d連續(xù)口服。一種為50mg/d 4周，停藥2周。Geroge等[12]研究發(fā)現(xiàn)，60例患者接受37.5mg/d方案遠(yuǎn)優(yōu)于4/2舒尼替尼方案，且舒尼替尼不良反應(yīng)較強(qiáng)，故國(guó)內(nèi)大多選用37.5mg/d方案。

2.3 三線靶向藥物-Regorafenib、Sorafenib、Pazopanib等新型靶向藥物 因?yàn)镚IST原發(fā)及繼發(fā)耐藥的產(chǎn)生，新型TKI抑制劑不斷被研發(fā)出來(lái)。Regorafenib是一針對(duì)多個(gè)激酶活性的抑制劑，可抑制KIT、PDGFRa和VEGFR等多種途徑，于2013年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于局部進(jìn)展期、不可切除或轉(zhuǎn)移性GIST伊馬替尼和舒尼替尼治療后的患者。研究顯示，199例伊馬替尼和舒尼替尼治療失敗后不能手術(shù)切除的患者，瑞戈非尼治療組的PFS比安慰組的患者平均延長(zhǎng)3.9個(gè)月(4.8個(gè)月比0.9個(gè)月，P＜0.0001)。該研究結(jié)果也顯示瑞戈非尼與安慰劑比較，其臨床獲益不受c-Kit基因突變狀態(tài)的影響[13]。一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)證明Sorafenib用于伊馬替尼或舒尼替尼耐藥的患者中，取得10%疾病反應(yīng)率，24周的疾病控制率為36%[14]。Pazopanib、Nilotinib、Dasatinib等新型靶向藥物均被證實(shí)對(duì)伊馬替尼及舒尼替尼耐藥的患者有一定的療效。但大多處于Ⅱ期臨床階段，仍需大量臨床數(shù)據(jù)證實(shí)。

3 最佳支持治療

最佳支持治療（best supportive cara，BSC)[15]為晚期GIST的一基礎(chǔ)治療，主要包括營(yíng)養(yǎng)支持和對(duì)癥治療，目的是延長(zhǎng)OS。

4 栓塞和射頻消融

對(duì)于晚期GIST，靶向藥物治療過(guò)程中發(fā)生耐藥或進(jìn)展，可在靶向藥物治療同時(shí)行栓塞和射頻消融治療，可延長(zhǎng)患者生存期。

5 伊馬替尼原發(fā)或繼發(fā)耐藥的治療

此外據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，GIST的切除率約為48%～89%。而伊馬替尼問(wèn)世前，單純手術(shù)切除治療預(yù)后極差，復(fù)發(fā)率高達(dá)40%～90%，中位生存時(shí)間為19個(gè)月[16]。伊馬替尼問(wèn)世后，隨著伊馬替尼逐漸應(yīng)用于GIST術(shù)前治療、術(shù)后輔助治療及用于轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)GIST，有些患者出現(xiàn)治療后無(wú)反應(yīng)或腫瘤進(jìn)展。其主要原因?yàn)樵l(fā)或繼發(fā)耐藥。伊馬替尼原發(fā)耐藥為治療6個(gè)月內(nèi)，疾病未得到穩(wěn)定或疾病發(fā)生進(jìn)展。主要見(jiàn)于kit外顯子9突變、PDGFRa 18號(hào)外顯子D842突變及野生型突變。其耐藥可能為靶向藥物只能與非激活狀態(tài)酪氨酸激酶結(jié)合及血藥濃度有關(guān)。主要治療策略為改二線靶向藥物或提高伊馬替尼治療劑量。繼發(fā)耐藥為患者在獲得治療反應(yīng)6個(gè)月以后發(fā)生一處或多處疾病進(jìn)展。常見(jiàn)于新型基因突變或獲得性c-kit或PDGFRa基因突變的患者。其耐藥機(jī)制可能包括：（1）基因二次突變，如c-kit外顯子11、13、14、17、18突變及c-kit15、16插入突變；（2）c-kit受體擴(kuò)增；（3）出現(xiàn)信號(hào)旁路或c-kit缺失。其主要治療策略為更換二線或三線靶向治療藥物，如Regorafenib、Sorafenib、Pazopanib等。

6 小結(jié)

近年來(lái)，GIST在診斷及治療方面已取得重大進(jìn)展，其主要原因?yàn)閏-kit基因及PDGFRa基因的發(fā)現(xiàn)及伊馬替尼的問(wèn)世。隨著伊馬替尼原發(fā)及繼發(fā)耐藥的出現(xiàn)，當(dāng)前GIST的研究重點(diǎn)是進(jìn)展期間質(zhì)瘤的治療及原發(fā)及繼發(fā)耐藥的產(chǎn)生原因。隨著對(duì)GIST發(fā)病的分子起源及耐藥機(jī)制的研究深入，更多新型靶向藥物不斷被研發(fā)出來(lái)。以手術(shù)治療聯(lián)合TKI抑制劑治療為主的綜合治療將給更多的GIST患者帶來(lái)福音。

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10.3969/j.issn.1009-4393.2015.12.009

廣東 518036 安徽醫(yī)科大學(xué)北京大學(xué)深圳醫(yī)院臨床學(xué)院 （徐偉） 北京大學(xué)深圳醫(yī)院胃腸外科 （徐偉 白植軍 李灼非 李冠）

白植軍 E-mail：ayd2530@163.com