顧金霞 張振新

新生血管形成在惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，是腫瘤生長(zhǎng)、浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移的重要條件，而CD 105（Endoglin）是一種在新生血管內(nèi)皮細(xì)胞高表達(dá)的增殖相關(guān)蛋白，它參與轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）受體結(jié)合，進(jìn)行內(nèi)皮-間質(zhì)的信號(hào)傳遞，參與腫瘤新生血管生成，在腫瘤血管生成過(guò)程中發(fā)揮重要作用。本文就CD 105的結(jié)構(gòu)、生物學(xué)功能及在腫瘤診治及預(yù)后中的作用進(jìn)行綜述。

1 CD 105 的結(jié)構(gòu)

CD 105是表達(dá)在內(nèi)皮細(xì)胞上的糖蛋白，分子量為180 kD，它通過(guò)二硫鍵連接兩個(gè)單體而成，編碼基因位于9號(hào)染色體長(zhǎng)臂(9 q 34-qter)。CD 105是Ⅰ型膜必需蛋白，多肽含有633個(gè)氨基酸，是一種跨膜蛋白，胞膜外部分、跨膜區(qū)域及胞膜內(nèi)部分分別含有561個(gè)、25個(gè)及47個(gè)氨基酸。CD 105蛋白質(zhì)序列在細(xì)胞外區(qū)域第374-376位點(diǎn)上是精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸三肽(Rginifle-Glycine-aspar-TiCaCid，RGD)序列[1]。存在細(xì)胞外基質(zhì)中的纖維結(jié)合素、vwF、血漿糖蛋白和Ⅰ型膠原通過(guò)RGD序列可以被細(xì)胞表面的黏合素分子識(shí)別。CD 105的胞膜外部分第63位、96位、109位和282位氨基酸殘基有4個(gè)潛在的糖基化位點(diǎn)[2]。應(yīng)用RT-PCR技術(shù)探測(cè)到有L-CD 105和S-CD 105兩種異構(gòu)體存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)，兩種異構(gòu)體是通過(guò)胞質(zhì)內(nèi)47個(gè)氨基酸組成不同而區(qū)分的，而用免疫印跡的方法檢測(cè)血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)現(xiàn)只有L-CD 105存在，提示L-CD 105有可能是血管內(nèi)皮細(xì)胞上CD 105主要的存在形式[3]。

2 CD 105 的生物學(xué)功能

2.1 CD 105對(duì)TGF-β的調(diào)節(jié)作用 CD 105能與TGF-β特異性地結(jié)合，從而形成TGF-β受體復(fù)合物，是TGF-β受體復(fù)合物成分之一。TGF-β激活血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)，使VEGF轉(zhuǎn)錄水平增加從而通過(guò)調(diào)節(jié)具有血管生成作用的多肽細(xì)胞因子發(fā)揮促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖生長(zhǎng)遷移及細(xì)胞外基質(zhì)形成的作用[4]。CD 105通過(guò)與TGF-β結(jié)合的同時(shí)TGF-βRI和TGF-βRⅡ便通過(guò)細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)兩條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑磷酸化了CD 105，磷酸化的結(jié)果使TGF-βRI磷酸化作用進(jìn)一步增加，并且抑制TGF-βRⅡ磷酸化作用，TGF-βRI磷酸化作用增加到一定程度后使CD 105胞質(zhì)部分脫離TGF-βRI連接區(qū)，然后使SmadZ磷酸化，磷酸化的SmadZ蛋白通過(guò)多種信號(hào)途徑誘導(dǎo)基因轉(zhuǎn)錄從而抑制TGF-β的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和對(duì)抗TGF-βl對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖抑制作用，使TGF-β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及生物學(xué)功能作用比較局限和短暫[5]。

2.2 CD 105與血管生成 體外實(shí)驗(yàn)通過(guò)抑制人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞H(uvEC)CD 105的表達(dá)發(fā)現(xiàn)臍靜脈血管生成明顯減少，提示CD 105促進(jìn)了內(nèi)皮細(xì)胞上血管的生成。在正常組織中CD 105幾乎不表達(dá)，在多種惡性腫瘤組織中CD 105卻高表達(dá)于腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞，許多學(xué)者提出假設(shè)：CD 105可能與腫瘤新生血管的形成有關(guān)聯(lián)[6-8]。Li[9]等通過(guò)敲除受孕小鼠CD 105基因，觀察受孕小鼠血管發(fā)育有何變化，研究發(fā)現(xiàn)小鼠在受孕第9天，卵黃囊內(nèi)的原始血管因?yàn)榘l(fā)育不成熟發(fā)生血管擴(kuò)張、破裂，心內(nèi)膜墊缺失等情形；到妊娠10～11 d因?yàn)槊}管發(fā)育不全而死亡。由此可見(jiàn)CD 105基因敲除會(huì)導(dǎo)致小鼠胚胎血管?chē)?yán)重缺陷，提示CD 105在胚胎血管成熟過(guò)程中是不可或缺的，CD 105對(duì)血管生成有重要影響。Bourdeau[10]等通過(guò)建立CD 105基因突變小鼠模型，發(fā)現(xiàn)小鼠動(dòng)靜脈畸形和經(jīng)常性出血，表現(xiàn)出遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥（HHTI）[11-12]最具特征的臨床表現(xiàn)，進(jìn)一步證實(shí)了CD 105在血管生成中的重要作用，它參與了血管生成過(guò)程。最近的[13]研究通過(guò)體外培養(yǎng)小鼠股動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，CD 105的表達(dá)水平與內(nèi)皮型一氧化氮合成酶(eNos)的數(shù)量成正相關(guān)，eNos數(shù)量上升或下降明顯地隨CD 105表達(dá)的強(qiáng)弱相應(yīng)改變從而導(dǎo)致eNos產(chǎn)物（NO）相應(yīng)地增減。一氧化氮是與血管舒張有關(guān)的的調(diào)節(jié)因子。由此可見(jiàn)CD 105對(duì)血管的發(fā)生、生成及維護(hù)血管壁完整性有重要影響。

2.3 CD 105與內(nèi)皮細(xì)胞增殖 惡性腫瘤的生長(zhǎng)速度快，這依賴(lài)足夠數(shù)量的新生血管提供腫瘤生長(zhǎng)需要的養(yǎng)分，同樣新生血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖速度也很快，較正常組織高20-2000倍，因此可以說(shuō)新生血管的形成是腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)。CD 105僅強(qiáng)表達(dá)于腫瘤邊緣增殖活躍的內(nèi)皮細(xì)胞上，同樣增殖指標(biāo)cyclinA和Ki-67也表達(dá)于此，說(shuō)明CD 105的表達(dá)與增值指標(biāo)的表達(dá)具有同一性，能反映內(nèi)皮細(xì)胞的增殖狀態(tài)[14-15]。

2.4 CD 105的表達(dá)及意義 CD 105是一種細(xì)胞膜糖蛋白，強(qiáng)表達(dá)于高度增生的血管內(nèi)皮細(xì)胞，是新生血管的標(biāo)志[16]。CD 105主要表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞，但在造血祖細(xì)胞中[17]，纖維母細(xì)胞[18]，基質(zhì)[19]和血管平滑肌細(xì)胞[20]，巨噬細(xì)胞和系膜細(xì)胞上也有微弱的表達(dá)。

按Weidner[21]報(bào)道，MVD指切片中高血管密度區(qū)，也即單個(gè)200倍視野下血管密集區(qū)。腫瘤血管密度分布不均，與腫瘤轉(zhuǎn)移有關(guān)聯(lián)的不是平均血管密度，而是高血管密度，單個(gè)200倍視野下最多的血管數(shù)目來(lái)表示微血管密度。常用作微血管內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)記物的有 CD 105、CD 34、CD 31、vWF 和VIII因子。CD 31和CD 34不能特異性地表達(dá)于微血管上而具有明顯的缺陷，一方面表現(xiàn)在CD 31 也會(huì)不同程度表達(dá)于漿細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、一些腫瘤細(xì)胞甚至腫瘤中的正常組織，所以會(huì)使微血管計(jì)數(shù)的結(jié)果缺乏準(zhǔn)確性[22]；CD 34同樣可以表達(dá)于血管周?chē)拈g質(zhì)細(xì)胞和各種間葉腫瘤[23]。它們的缺陷另一方面最主要表現(xiàn)在，它們不能在所有的微血管上表達(dá)，因此被稱(chēng)為“泛血管內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)記物”[24]。

很多研究表明泛血管內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)記物標(biāo)記的MVD值不能很好地反應(yīng)出患者預(yù)后情況。Saad[25]等應(yīng)用CD 105，vWF，CD 31計(jì)數(shù)子宮內(nèi)膜癌中微血管密度，分析后發(fā)現(xiàn)，CD 31的表達(dá)僅與腫瘤組織的分化水平、侵犯深度相關(guān)，vWF的表達(dá)僅與血管淋巴管的侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，和CD 31和vwF相比，CD 105除與腫瘤組織的分化水平、侵犯深度、血管淋巴管的侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤分期相關(guān)，CD 105的優(yōu)越性在于它的表達(dá)與腫瘤預(yù)后指標(biāo)相關(guān)，更能敏感地反應(yīng)出腫瘤的預(yù)后情況。Kumar[26]等檢測(cè)乳腺癌組織中CD 105和CD 34表達(dá)情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CD 105與泛血管內(nèi)皮標(biāo)記物CD 34相比，它與患者的預(yù)后密切相關(guān)，除此之外，多變量分析表明CD 105標(biāo)記的MVD是獨(dú)立的預(yù)后指標(biāo)。Akagi等[27]研究了結(jié)直腸腺瘤由輕度、重度不典型增生至腺癌發(fā)展的過(guò)程中，CD 105的表達(dá)呈逐漸增強(qiáng)趨勢(shì)，可見(jiàn)CD 105標(biāo)記的MVD值可反映腫瘤惡變程度。李穎等[28]將術(shù)后隨訪(fǎng)1年以上患有原發(fā)性肝細(xì)胞癌（HCC）32例患者和20例肝內(nèi)膽管結(jié)石患者兩組進(jìn)行對(duì)照研究，應(yīng)用逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶反應(yīng)（RT-PCR）技術(shù)檢測(cè)肝組織CD 105 mRNA的表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CD 105 mRNA的高表達(dá)僅與術(shù)后早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移有關(guān)（P＜0.05），與腫瘤大小、臨床病理分期和組織分型相關(guān)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這表明CD 105的高表達(dá)有可能成為術(shù)后早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的標(biāo)志物。

2.5 CD 105在喉癌中的表達(dá)及意義 Brewer[29]等應(yīng)用Ⅷ因子相關(guān)性抗原（Ⅷ-RA）與CD 105檢測(cè)頭頸部癌的新生血管數(shù)目，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與普通的內(nèi)皮標(biāo)記物Ⅷ-RA相比，CD 105標(biāo)記的微血管數(shù)目更多，由此表明，CD 105更能敏感地使腫瘤微血管染色。李丙華等[30]研究喉癌組織CD 105的表達(dá)情況分析發(fā)現(xiàn)：T3+T4期和Tl+T2期CD 105標(biāo)記的MVD值差異具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，T3+T4期明顯高于Tl+T2期，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組與非轉(zhuǎn)移組相比CD 105標(biāo)記的MVD前者高于后者，其差異具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明了CD 105的表達(dá)與喉癌患者的臨床分期及頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，對(duì)喉癌的發(fā)生發(fā)展具有十分重要的臨床意義。2005年Martone T等[31]應(yīng)用免疫組化的方法研究了127例頭頸部鱗癌的患者，發(fā)現(xiàn)CD 34和CD 105標(biāo)記的MVD值在T3+T4期腫瘤表達(dá)顯著高于Tl+T2期，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組CD 105標(biāo)記的MVD高于非轉(zhuǎn)移組，高表達(dá)CD 105-MVD的患者無(wú)瘤生存時(shí)間及總生存期顯著縮短，與其他的臨床病理參數(shù)無(wú)關(guān)。CD 34的表達(dá)與生存時(shí)間無(wú)關(guān)，多因素分析表明CD 105是頭頸部鱗癌獨(dú)立的預(yù)后因素。2006年Marioni G等[32]研究了43例喉鱗癌術(shù)后的患者（其中13例有局部復(fù)發(fā)），分析發(fā)現(xiàn)CD 105標(biāo)記的MVD值與TNM分期，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，臨床分期，病理分級(jí)及復(fù)發(fā)時(shí)間無(wú)顯著相關(guān)，CD 105-MVD值及病理分級(jí)與腫瘤復(fù)發(fā)顯著相關(guān)，這表明CD 105可能成為術(shù)后復(fù)發(fā)有價(jià)值的標(biāo)志物。2009年Zvrko E[33]等研究了40例聲門(mén)上型喉鱗癌患者，分析發(fā)現(xiàn)CD 105的表達(dá)與年齡，性別，病理分級(jí)無(wú)關(guān)，與臨床分期有關(guān)，CD 105是腫瘤復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)后因素。同年Zvrko E等[34]還研究了40例聲門(mén)型喉鱗癌術(shù)后患者，分析發(fā)現(xiàn)高表達(dá)CD 105及TNM分期與腫瘤復(fù)發(fā)顯著相關(guān)，CD 105，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及TNM分期與生存時(shí)間顯著相關(guān)，CD 105及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是生存時(shí)間的獨(dú)立預(yù)后因素。后來(lái)Zvrko E等[35]總結(jié)性研究了80例喉鱗癌患者（40例聲門(mén)型，40例聲門(mén)上型），Cox多因素回歸結(jié)果表明CD 105的表達(dá)及臨床分期是生存時(shí)間的獨(dú)立標(biāo)志。雖然眾多研究者的實(shí)驗(yàn)結(jié)果不盡相同，但研究表明了CD 105在喉鱗癌的發(fā)生，發(fā)展及預(yù)后中具有重要的作用。

3 CD 105 與腫瘤的診斷、預(yù)后及治療

Costello[36]等選擇術(shù)前都進(jìn)行MRI檢查并且術(shù)后病理均診斷為腎細(xì)胞癌患者，應(yīng)用锝99 m標(biāo)記的抗單克隆抗體(mAb)注入術(shù)后新鮮切除的腎標(biāo)本，然后對(duì)這些標(biāo)本進(jìn)行放射學(xué)檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，有7例與手術(shù)前MRI診斷為腎細(xì)胞癌相符。其中有1例術(shù)前MRI成像未被診斷為腎細(xì)胞癌，而通過(guò)锝99 m成像可診斷為腎細(xì)胞癌。這表明在診斷腎腫瘤中抗CD 105單克隆抗體標(biāo)記可以彌補(bǔ)MRI成像在診斷腎腫瘤中的不足，具有優(yōu)越性。Fonsatti[37]將放射示蹤劑125I標(biāo)記的抗CD 105 mAb注入患有乳腺癌的狗靜脈中，8小時(shí)后免疫熒光成像，顯示腫瘤部位呈現(xiàn)強(qiáng)免疫熒光，可見(jiàn)乳腺腫瘤對(duì)125I標(biāo)記的CD 105單克隆抗體吸收迅速而且強(qiáng)烈，實(shí)驗(yàn)中沒(méi)有發(fā)狗有明顯的不良反應(yīng)。這些表明應(yīng)用CD 105單克隆抗體有望成為腫瘤診斷的新方法。

CD 105是表達(dá)在內(nèi)皮細(xì)胞上的糖蛋白，然而Fosatti等通過(guò)血清學(xué)檢查在血液中檢測(cè)到可溶性CD 105(sCD 105)，而且研究發(fā)現(xiàn)可溶性CD 105與腫瘤的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移相關(guān)，可以預(yù)測(cè)患者疾病發(fā)展情況[37]，由此可見(jiàn)CD 105并不局限于細(xì)胞膜表面，還可以脫落從而進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)，通過(guò)血清學(xué)研究可以進(jìn)一步研究CD 105與腫瘤預(yù)后的關(guān)系。Takahashi[38]等選擇了110例實(shí)體腫瘤患者（16例乳腺癌，34例結(jié)直腸癌，51例其他腫瘤），8例良勝疾病患者和31例健康人進(jìn)行對(duì)照研究，檢測(cè)所有研究對(duì)象血漿可溶性CD 105的水平，惡性腫瘤組與非惡性腫瘤組相比，前者血漿S-CD 105高于后者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；惡性腫瘤組中轉(zhuǎn)移組較之無(wú)轉(zhuǎn)移組，患者血漿S-CD 105明顯增高，；血漿S-CD 105水平在化療后下降。Li等[39]將92例早期乳腺癌患者（21例發(fā)生腋下淋巴結(jié)和/或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移）和77例健康志愿者進(jìn)行對(duì)照研究，采用ELISA法檢測(cè)2組研究對(duì)象血漿

CD 105的水平，發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者血漿CD 105的含量高于健康人，乳腺癌患者中，轉(zhuǎn)移組血漿CD 105水平顯著高于非轉(zhuǎn)移組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.008）。Yagmur E[40]選擇了130例肝癌患者，其中有部分病人是由肝硬化發(fā)展而來(lái)。檢測(cè)了肝癌患者血清中的CD 105表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)由肝硬化發(fā)展成肝癌的患者血清CD 105的水平顯著高于沒(méi)有經(jīng)歷肝硬化而罹患肝癌的患者（P＜0.05），所以通過(guò)檢測(cè)血清CD 105的水平可以評(píng)估肝硬化患者發(fā)展為肝癌的風(fēng)險(xiǎn)，可以預(yù)測(cè)肝硬化的轉(zhuǎn)歸。這些表明在隨訪(fǎng)過(guò)程中監(jiān)測(cè)血清CD 105水平可作為腫瘤患者預(yù)后的有用指標(biāo)。

TanGH[41]通過(guò)接種HePal-6和H 22細(xì)胞株成功建立肝癌裸鼠模型，將抗鼠CD 105的單克隆抗注入尾靜脈，觀察腫瘤大小變化，結(jié)果顯示腫瘤內(nèi)凋亡細(xì)胞增多，新生血管數(shù)目減少，腫瘤的生長(zhǎng)速度明顯受到抑制，而且患肝癌的裸鼠生存率有提高。這表明了CD 105作為抗腫瘤血管治療的新的靶點(diǎn)有著廣闊的前景。

4 展望

CD 105特異性表達(dá)于腫瘤微血管內(nèi)皮細(xì)胞提示CD 105成為抗腫瘤血管治療靶分子的可能性，而且很多研究者在動(dòng)物模型上的實(shí)驗(yàn)表明CD 105作為抗腫瘤血管治療可以抑制腫瘤血管生成，抑制腫瘤生長(zhǎng)，提高生存率，提示它作為治療惡性腫瘤理想的靶點(diǎn)具有可行性。隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，基因技術(shù)的提高等各種研究水平的提高，抑制腫瘤組織血管內(nèi)皮細(xì)胞CD 105基因啟動(dòng)子，抑制轉(zhuǎn)錄靶點(diǎn)可能將成為腫瘤治療的新思路。

[1] Parker J M，Guo D，Hodges R S.New hydrophilicity scale derived from high-performance liquid chromatography peptide retention data:correlation of predicted surface residues with antigenicity and X-ray-derived accessible sites[J].Biochemistry，1986,25(19):5425-5432.

[2] 黃維清,于建憲.CD 105的分子結(jié)構(gòu)及其分布[J].齊魯醫(yī)學(xué)雜志[J].2005,20(3)：255-256.

[3] Li C,Hampson I N,Hampson L,et al.CD 105 antagonizes the inhibitory signaling of transforming growth factor beta 1 on human vascular endothelial cells[J].The FASEB Journal,2000,14(1):55-64.

[4] 初同偉，王正國(guó)，朱佩芳．血管內(nèi)生長(zhǎng)因子的基礎(chǔ)及臨床應(yīng)用研究[J]．中國(guó)臨床康復(fù)，2002,6（2）：570-571．

[5] 梁青春，魏?jiǎn)⒂?血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖標(biāo)志物CD 105的研究進(jìn)展陰.國(guó)外醫(yī)學(xué)[J].生理、病理科學(xué)與臨床分冊(cè),2005,25(1):71-73.

[6] Wang J M，Kumar S，Pye D，et al.A monoclonal antibody detects heterogeneity in vascular endothelium of tumours and normal tissues[J].International journal of cancer,1993,54(3):363-370.

[7] Burrows FJ，Derbyshire EJ,Tazzari PL,etal.Up-regulation of endoglin on vascular endothelial cells in human solid tumors:implications for diagnosis and therapy[J].Clinical cancer research，1995，l(12):1623-1634.

[8] Kumar P，Wang JM，Bernabeau C.CD 105 and angiogenesis[J].The Journal of pathology，1996，178(4):363-366.

[9] Li D Y,Sorensen LK，Brooke BS，et al.Defective angiogenesis in mice lacking endoglin[J].Science，1999，284(5419):1534-1537.

[10] Bourdeau A，F(xiàn)aughnan ME，Letarte M.Endoglin-deficient mice，a unique model to study hereditary hemorrhagie telangiectasia[J].Trend in Cardiovascular Medicine,2001，10(7):279-285.

[11] McAllister KA，Grogg KM，Johnson DW,et al.Endoglin，a TGF-beta binding protein of endothelial cells,is the gene for hereditary haemorrhagic telangiectasia type 1[J].Nature genetics,1994,8(4):345-351.

[12] Van den Driesche Sander，Mummery Christine L，Westermann Cornelius J J.Hereditary hemorrhagic telangiectasia:an update on transforming growth factor beta signaling in vasculogenesis and angiogenesis[J].Cardiovascular Research，2003,58(1):20-31.

[13] Jerkic M，Rivas Elena JV，Prieto M，et a l．Endoglin regulates nitric oxide-dependent vasodilatation[J].The FASEB Journal,2004,18(3)：609-611．

[14] Miller D W，Graulich W，KargesB，et al.Elevated expression of endoglin，a component of the TGF-beta-receptor complex，correlates with proliferation of tumor endothelial cells[J].International journal of cancer,1999,81(4):568-572.

[15] Hayrabedyan S，Kyurkchiev S，Kehayov Ivan.Endoglin(CDl 05)and S 100 A 13 as markers of active angiogenesis in endometriosis[J].Reproductive Biology,2005,5(1):51-67.

[16] Fonsatti E,Del Vecchio L,Altomonte M,et al.Endoglin:An accessory component of the TGF-beta-binding receptor-complex with diagnostic,prognostic,and bioimmunotherapeutic potential in human malignancies[J].Journal of Cellular Physiology,2001,188(1):1-7.

[17] Cho SK，Bourdeau A，Letarte M,et al.Expression and function of CD 105 during the onset of hematopoiesis from Flk 1(+) precursors[J].Blood.2001,98(13):3635-3642.

[18] Gougos A，Letarte M.Biochemical characterization of the 44 G 4 antigen from the HOON pre-B leukemic cell line[J].Journal of Immunolo gy,1988,141(6):1934-1940.

[19] Rokhlin OW，Cohen MB，Kubagawa H，et al.Differential expression of endoglin on fetal and adult hematopoietic cells in human bone marrow[J].Journal of immunology,1995,154(9):4456-4465.

[20] Adam PJ，Clesham GJ，Weissberg PL.Expression of endoglin mRNA and Protein in human vascular smooth muscle cells[J].Biochemical and Biophysical Research Communications,1998:247(1):33-37.

[21] Weidner N，Current pachologic methods of measuring intratumoral microvessel density within breast carcinoma and other solid tumors[J].Breast cancer research and treatment,1995,36(2)：169-180.

[22] Giatormanolaki A，Koukourakis MI，Theodossiou D，et al.Comparative evaluation of angiogenesis assessment with anti-factor-VIII and anti-CD 31 immunostaining in non-small cell lung cancer[J].Clinical cancer research，1998,3(12 Pt 1):2485-2492.

[23] Schligemann RO，Rietveld FJ，Kwaspen F,et al.Dieffrential expression of markers for endothelial cells，pericytes，and basal lamina in the microvasculature of tumor and granulation tissue[J].The American journal of pathology,1991,138(6):1335-1347.

[24] Behrem S，Zarkovic K，Eskinja N，et al.Endoglin is a better marker than CD 31 in evaluation of angiogenesis in glioblastoma[J].Croatian Medical Journal,2005,46(3):417-422.

[25] Saad R S，Jasnosz KM，Tung MY，et al.Endoglin(CD 105) expression in endometrial carcinoma[J].International Journal of Gynecological Pathology,2003,22(3):248-253.

[26] Wang J M，Kumar S,Pye D，et al.Breast cacinoma:comparative sutdy of tumor vasculature using two endothelial cell markers[J].Journal of the National Cancer Institute,1994，86(5):386-388.

[27] Akagi K，Ikeda Y，Sumiyoshi Y，et al．Estimation of angiogenesis with anti-CD 105 immunostaining in the process of colorectal cancer development[J].Surgery，2002,131(1)：S 109-S 113．

[28] 李穎，陳平，段世剛.CD 105 mRNA在原發(fā)性肝細(xì)胞癌的表達(dá)與術(shù)后復(fù)發(fā)的關(guān)系[J].中華消化外科雜志,2007,6（1）：48-51.

[29] Brewer C A,Setterdahl JJ,Li MJ,et al.CD 105 expression as a measure of microvessel density in cervical cancer[J].Obstetrics & Gynecology 2000,96(2):224-228.

[30] 李丙華，徐婭蘋(píng)，陳鳴，等.CD 105與CD 34在喉癌微血管中的表達(dá)及臨床意義[J].浙江預(yù)防醫(yī)學(xué),2004,16(6):18-19.

[31] Martone T,Rosso P,Albera R,et al.Prognostic relevance of CD 105+microvessel density in HNSCC patient outcome[J].Oral Oncology 2004,41(2):147-155.

[32] Marioni G，Ottaviano G，Giacomelli L，et al.CD 105-assessed microvessel density is associated with malignancy recurrence in laryngeal squamous cell carcinoma[J].European Journal of Surgical Oncology，2006,32(10):1149-1153.

[33] Zvrko E，Mikic A，Vuckovic L,et al.CD 105 expression as a measure of microvessel density in supraglottic laryngeal squamous cell carcinoma[J].European Archives of Oto-Rhino-Laryngolo gy,2009,266(12):1971-1976.

[34] Zvrko E，Mikic A,Vuckovic L,et al.Clinicopathologic significance of CD 105-assessed microvessel density in glottic laryngeal squamous cell carcinoma[J].Auris Nasus Larynx,2009,37(1)：77-83.

[35] Zvrko E,Mikic A,Vuckovic L,et al.Prognostic relevance of CD 105-assessed microvessel density in laryngeal carcinoma[J].Otolaryngology -Head and Neck Surgery,2009,141(4):478-483.

[36] Costello B，Li C，Duff S，et al.Perfusion of 99 Tcm-labeled CD 105 Mab into kidneys from patients with renal carcinoma suggests that CD 105 is a promising vascular target[J].International Journal of Cancer,2004,109(3):436-441.

[37] Fonsatti E，Jekunen AP，Kairemo KJ，et al.Endoglin is a suitable target for efficient imaging of solid tumors:in vivo evidence in a canine mammary carcinoma model[J].Clinical Cancer Research,2000,6(5):2037-2043.

[38] Takahashi N，Kawanishi Tabata R，Haba A，et al.Association of serum endoglin with metastasis in patients with colorectal，breast，and other solid tumors，and suppressive effect of chemotherapy on the serum endoglin[J].Clinical Cancer Research,2001,7(3):524-532.

[39] Li C,Guo B,Wilson PB,et al.Plasma levels of soluble CD 105 correlate with metastasis in patients with breast cancer[J].International Journal of Cancer,2001,89(2):122-126.

[40] Yagmur E，Rizk M，Stanzel S，et al.Elevation of endoglin(CD 105)concentrations in serum of patients with liver cirrhosis and carcinoma[J].European Journal of Gastroenterology and Hepatology,2007,19(9):755-761.

[41] Tan G H,Huang FY，Wang H，et al.Immunotherapy of hepatoma with a monoclonal antibody against murine endoglin[J].World Journal of Gastroent erology,2007,13(17):2479-2483.