段 煒,孫書紅,惠增騫,高 釗,胡建庫,金 峰,陳 虹

黃芩苷與紅景天膠囊對(duì)急性高原病預(yù)防作用比較

段 煒1,孫書紅1,惠增騫1,高 釗1,胡建庫1,金 峰2,陳 虹3

目的 探討黃芩苷膠囊對(duì)急性高原病(acute mountain sickness，AMS)的預(yù)防作用。方法 采用隨機(jī)對(duì)照的研究方法，80名急進(jìn)高原健康男性青年隨機(jī)分為3組，黃芩苷組(n=32)、紅景天組(n=24)和安慰劑組(n=24)。3組在進(jìn)入高原前2 d、進(jìn)入高原后連續(xù)3 d分別服用黃芩苷膠囊(0.5 g，2次/d)、紅景天膠囊(0.76 g，2次/d)和安慰劑(2粒，2次/d)。檢測(cè)急進(jìn)高原前(海拔397 m)和急進(jìn)高原后(3658 m)受試者氧飽和度、心率、收縮壓、舒張壓，彩色多普勒超聲測(cè)量肺動(dòng)脈收縮壓(pulmonary artery systolic pressure，PASP)和平均肺動(dòng)脈壓(mean pulmonary arterial pressure，MPAP)，統(tǒng)計(jì)急進(jìn)高原后各組的AMS發(fā)病率。結(jié)果 急進(jìn)高原后安慰劑組、黃芩苷組和紅景天組的AMS發(fā)病率分別為58.3%(14/24)、25.0%(8/32)和29.2%(7/24),與安慰劑組比較，黃芩苷組及紅景天組AMS發(fā)病率明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與急進(jìn)高原前比較，各組受試者急進(jìn)高原后心率、血壓及肺動(dòng)脈壓均升高, 氧飽和度降低(P<0.05)；與安慰劑組比較，黃芩苷組血壓及心率明顯降低(P<0.05)，紅景天組急進(jìn)高原后氧飽和度升高、肺動(dòng)脈壓降低(P<0.05)。結(jié)論 黃芩苷組可能通過降低血壓及心率預(yù)防AMS的發(fā)生，紅景天膠囊可能通過升高氧飽和度，降低PASP、MPAP預(yù)防AMS的發(fā)生。

急性高原病; 黃芩苷膠囊; 紅景天膠囊; 血壓; 肺動(dòng)脈壓

我國幅員遼闊，擁有全世界最大、居住人口最多的高原，約有6000萬的世居人群生活在3 km以上的高原[1]，并且每年有大量游客、登山愛好者、邊防官兵等進(jìn)駐海拔3 km以上的高原地區(qū)。在高原低壓低氧環(huán)境下，全身及肺循環(huán)均發(fā)生復(fù)雜而急劇的變化[2]，這種變化是適應(yīng)不良的個(gè)體發(fā)生AMS的病理生理學(xué)基礎(chǔ)[3]。國外學(xué)者報(bào)道，進(jìn)入高原人群AMS的發(fā)病率為50%～70%[4，5]。2010年青海玉樹地震期間，進(jìn)行災(zāi)后搶險(xiǎn)和重建的人員有81.5%發(fā)生了AMS，嚴(yán)重影響了減災(zāi)及救援工作[6]。因此，研制出高效、不良反應(yīng)小、攜帶和服用方便的抗高原缺氧新藥, 對(duì)保持部隊(duì)?wèi)?zhàn)斗力，減少非戰(zhàn)斗減員，保障訓(xùn)練和作戰(zhàn)任務(wù)的順利完成, 具有重要意義。

黃芩苷(baicalin)是由唇形科植物黃芩的干燥根中提取的一種黃酮類化合物，其分子式為C12H18O11，為一種連有葡萄糖醛酸結(jié)構(gòu)的黃酮衍生物。黃芩苷膠囊是目前臨床用于治療急性肝炎的中藥制劑，通過實(shí)驗(yàn)與臨床應(yīng)用證明黃芩苷除了傳統(tǒng)的鎮(zhèn)靜、降壓、清除自由基、抗心律失常等作用外, 還發(fā)現(xiàn)其具有抗肺炎衣原體所致的動(dòng)脈粥樣硬化作用，對(duì)缺血再灌注損傷的大腦和心肌具有保護(hù)作用[7]。動(dòng)物毒理實(shí)驗(yàn)證明，黃芩苷制劑安全無不良反應(yīng)[8]。本課題組及其他實(shí)驗(yàn)室前期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均提示，黃芩苷具有降低肺動(dòng)脈高壓大鼠模型肺動(dòng)脈高壓的作用[9，10]。本研究采用安慰劑對(duì)照和標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照(紅景天膠囊)，旨在評(píng)價(jià)急進(jìn)高原健康青年男性口服黃芩苷膠囊預(yù)防AMS的有效性及安全性。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選擇2013-09入藏新兵80名作為受試者，均為平原久居男性，年齡17～22歲，平均18.2歲，入伍前均經(jīng)過嚴(yán)格體檢，符合中華人民共和國應(yīng)征公民體檢檢查標(biāo)準(zhǔn)。所有受試者志愿參與本研究，并簽署知情同意書。受試者以班為單位，隨機(jī)分為黃芩苷組(n=32)、紅景天組(n=24)和安慰劑組(n=24)，3組間年齡、身高、體重、BMI比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)。

表1 急進(jìn)高原的三組健康青年男性受試者基本資料特征 (±s)

1.2 方法

1.2.1 用藥方法 黃芩苷組、紅景天組和安慰劑組，分別口服黃芩苷膠囊(湖南紳泰春藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，0.25 g/粒，國藥準(zhǔn)字H43021781)、紅景天膠囊(西藏軍區(qū)紅景天研制中心生產(chǎn)，0.38 g/粒，軍藥準(zhǔn)字Z2001020)和醫(yī)用淀粉膠囊。均采用單盲法給藥，2粒/次，2次/d,餐前由專人監(jiān)督當(dāng)面服下，進(jìn)入高原前2 d開始服用，進(jìn)入高原后連用3 d。

1.2.2 檢查方法

1.2.2.1 調(diào)查問卷及評(píng)分系統(tǒng) 受試者進(jìn)入高原前3 d及進(jìn)入高原后1、3、7 d進(jìn)行。采用包含5種主要的AMS-LLS癥狀的調(diào)查問卷，包括頭痛、胃腸道癥狀(食欲不振、惡心、嘔吐)、疲勞、頭暈及失眠。每種癥狀分為無、輕、中、重，分別對(duì)應(yīng)0～3分。AMS-LLS>3分，則診斷為AMS。

1.2.2.2 血壓、心率及氧飽和度的測(cè)定 受試者進(jìn)入高原前3 d及進(jìn)入高原后1、3、7 d的當(dāng)日清晨起床前進(jìn)行。血壓為左上肢肱動(dòng)脈血壓，測(cè)量3次，間隔5～10 min，取平均值作為此次血壓值。平均動(dòng)脈壓(mean arterial blood pressure, MABP)=(收縮壓-舒張壓) /3+舒張壓。心率根據(jù)十二導(dǎo)聯(lián)心電圖計(jì)算。采用便攜式指尖氧飽和儀測(cè)量氧飽和度，測(cè)量3次，取其平均值記錄。

1.2.2.3 平均肺動(dòng)脈壓的測(cè)定 受試者進(jìn)入高原前3 d及進(jìn)入高原后1、7 d的當(dāng)日上午9∶00時(shí)采用Philip CX50便攜式彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率2～4 MHz。在靜息狀態(tài)下，由同一醫(yī)務(wù)人員取胸骨旁大血管短軸切面將脈沖多普勒取樣容積置于肺動(dòng)脈瓣上1 cm處肺動(dòng)脈內(nèi), 多普勒取樣線和肺動(dòng)脈血流束平行,記錄肺動(dòng)脈的血流頻譜,測(cè)量右心室射血前期(right ventricular pre-ejection period，RVPEP)、肺動(dòng)脈血流加速時(shí)間(acceleration time, ACT)，根據(jù)肺動(dòng)脈多普勒頻譜法計(jì)算，肺動(dòng)脈收縮壓(pulmonary artery systolic pressure, PAS)=[55(RVPEP/AT)-0.8](mmHg)；平均肺動(dòng)脈壓(mean pulmonary artery pressure MPAP)=[43.2(RVPEP/AT) -4.6](mmHg)，各項(xiàng)參數(shù)均分別測(cè)量4個(gè)連續(xù)心動(dòng)周期，取其平均值。

2 結(jié) 果

2.1 AMS發(fā)病率 進(jìn)入高原后黃芩苷組、紅景天組和安慰劑組AMS分別發(fā)生8、7、14例，發(fā)病率分別為25.0%、29.2%和58.3%，前兩組發(fā)病率均低于安慰劑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而黃芩苷組和紅景天組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 氧飽和度、心率及血壓比較 見表2。 與進(jìn)入高原前比較，3組受試者進(jìn)入高原后第1天氧飽和度明顯降低，心率明顯升高 (P<0.05)，以第1天變化最為明顯，與安慰劑組比較，紅景天組氧飽和度明顯升高,而黃芩苷組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；黃芩苷組明顯降低心率(P<0.05)，而紅景天組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。與進(jìn)入高原前相比，3組受試者進(jìn)入高原后收縮壓、舒張壓及MABP均有不同程度的升高,在第1天時(shí)升高最明顯(P<0.05),到第 7天時(shí),安慰劑組收縮壓仍然維持在較高水平；與安慰劑組比較，黃芩苷組能降低收縮壓、舒張壓及MABP，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.3 肺動(dòng)脈壓力比較 見表2。與進(jìn)入高原前相比，3組受試者進(jìn)入高原后第 1天PASP及MPAP均有不同程度的升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),與安慰劑組比較，紅景天組能降低急進(jìn)高原后第1天的PASP及MPAP，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而黃芩苷組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

表2 3組受試者急進(jìn)高原前后各種指標(biāo)的比較 (±s)

注：與安慰劑組比較，①P<0.05；與平原比較，②P<0.05；-指未測(cè)

3 討 論

AMS是一種最常見的高原病，是導(dǎo)致急進(jìn)高原部隊(duì)?wèi)?zhàn)斗力下降的重要因素，也是軍事醫(yī)學(xué)研究的重點(diǎn)之一。1991年，Dean等[11]在科羅拉多州調(diào)查發(fā)現(xiàn)，海拔3 km以上AMS發(fā)病率是42%。2010年，Ren等[12]進(jìn)行了大樣本流行病學(xué)調(diào)查，發(fā)現(xiàn)從平原乘坐飛機(jī)到拉薩AMS發(fā)生率為57.2%。本研究采用國際通用的AMS-LLS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果表明安慰劑組AMS發(fā)生率為58.3%，與前述報(bào)道相近。本研究采用隨機(jī)對(duì)照的研究方法，對(duì)黃芩苷膠囊與紅景天膠囊、安慰劑進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在急進(jìn)高原前2 d服用黃芩苷膠囊能夠有效降低AMS的發(fā)生率，其預(yù)防作用不遜于紅景天膠囊，且無明顯的不良反應(yīng)。

本研究發(fā)現(xiàn)，黃芩苷對(duì)AMS預(yù)防作用機(jī)制可能不同于紅景天，前者明顯降低了急進(jìn)高原青年男性升高的血壓及心率，尤其以降低舒張壓、MABP較為明顯。低壓缺氧能刺激交感神經(jīng)活性增加，進(jìn)而釋放兒茶酚胺，而黃芩苷恰好能抑制交感神經(jīng)活性增加，這可能是黃芩苷減輕急性高原反應(yīng)的機(jī)制之一。在本研究中，健康青年男性急進(jìn)高原1周內(nèi)出現(xiàn)氧飽和度降低、心率增快、收縮壓及舒張壓增高、肺動(dòng)脈壓增高等一系列全身及肺循環(huán)的急劇變化，這與文獻(xiàn)[2,13]報(bào)道相符。黃嵐等[14]在高原暴露人群動(dòng)脈血壓變化與急性高原病的相關(guān)性分析的研究中發(fā)現(xiàn)，MABP與AMS呈正相關(guān)(r=0.145)，常駐高原的中青年官兵高血壓患病率較高[15]，說明交感神經(jīng)系統(tǒng)在急性高原反應(yīng)中可能發(fā)揮重要的作用[16]。而黃芩苷具有抑制兒茶酚胺的作用以及通過拮抗兒茶酚胺類化合物，對(duì)心肌氧供不足及因心肌耗氧增加引起的心肌缺氧均有非常顯著的改善作用[17，18]。

本研究還發(fā)現(xiàn)，紅景天能有效地升高急進(jìn)高原的健康青年男性的氧飽和度及降低急進(jìn)高原后升高的肺動(dòng)脈壓，而降低全身血壓及心率的作用不明顯，可能是紅景天預(yù)防AMS的機(jī)制之一。本研究顯示，健康青年男性急進(jìn)高原1 d即出現(xiàn)肺動(dòng)脈壓的明顯升高，文獻(xiàn)[19]亦曾報(bào)道。缺氧作為始動(dòng)因素，在缺氧性肺動(dòng)脈高壓形成過程中，通過直接或間接地方式對(duì)血管功能和結(jié)構(gòu)產(chǎn)生影響。紅景天作為我國傳統(tǒng)中藥，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以及臨床應(yīng)用研究中對(duì)預(yù)防高原缺氧的作用已得到廣泛研究[20]。紅景天能提升肌體對(duì)有害刺激的非特異性抵抗力，加強(qiáng)肌體的適應(yīng)性。

黃芩苷膠囊及紅景天膠囊均能夠減少急進(jìn)高原后AMS的發(fā)生，但各自的作用機(jī)制并不相同，黃芩苷膠囊主要抑制兒茶酚胺活性，進(jìn)而降低急進(jìn)高原后升高的心率及血壓，而紅景天膠囊以升高急進(jìn)高原的健康青年男性的氧飽和度及降低急進(jìn)高原后升高的肺動(dòng)脈壓的作用為主。將兩種藥物配伍制成為復(fù)方制劑，是否能夠預(yù)防及治療AMS，尚需要充分的實(shí)驗(yàn)研究?？傊瑢?duì)藥物特別是中藥預(yù)防、治療AMS的研究，在軍事醫(yī)學(xué)、高原醫(yī)學(xué)中具有十分重要的意義。

[1] Niermeyer S, Zamudio S, Moore LG. High altitude- an exploration of human adaptation[M]. New York: marcel Dekker, 2001: 43-100.

[2] Bartsch P, Gibbs J S. Effect of altitude on the heart and the lungs [J]. Circulation，2007, 116: 2191-2202.

[3] Hackett P H, Roach R C. High-altitude illness [J]. N Engl J Med, 2001, 345(2): 107-114.

[4] Kupper T, Gieseler U, Angelini C,etal. Emergency field management of acute mountain sickness, high altitude pulmonary edema, and high altitude cerebral edema[M]. Bern, Switzerland：UIAA Medical Commision Press, 2008: 2-3.

[5] Hackett P H, Rennie D, Levine H D. The incidence, importance, and prophylaxis of acute mountain sickness [J]. Lancet, 1976, 2: 1149-1155.

[6] Wu T Y. Mountain rescue: the highest earthquake in Yushu[J].High Alt Med Biol, 2011, 12(1): 93-95.

[7] 文 敏，李 雪，付守廷. 黃芩苷藥理作用研究新進(jìn)展[J]. 沈陽藥科大學(xué)學(xué)報(bào), 2008, 25(2): 67-71.

[8] 張喜平，程琪輝，沈培紅. 黃芩苷類注射劑安全性與急性毒性實(shí)驗(yàn)研究[J]. 醫(yī)學(xué)研究雜志, 2007, 16(7): 23-25.

[9] 髙 釗,曹 波,張 力, 等. 黃芩苷對(duì)肺動(dòng)脈高壓大鼠模型的治療作用及可能的機(jī)制[J]. 心臟雜志, 2013, 25(4): 56-58.

[10] Zhang Lin, Pu Zhichen, Wang Junsong,etal. Baicalin inhibits hypoxia-induced pulmonary artery smooth muscle cell proliferation via the AKT/HIF-1α/p27-associated pathway [J]. Int J Mol Sci, 2014, 15(5): 8153-8168.

[11] RenY, Fu Z, Shen W,etal. Incidence of high altitude illnesses among unacclimatized persons who acutely ascended to Tibet [J]. High Alt Med Biol, 2010, 11(1): 39-44.

[12] Dean A G, Yip R, Hoffimann R E. High incidence of mild acute mountain sickness in conference attendees at 10,000 foot altitude [J]. J Wildeness Med, 1990, 1(2):86-92.

[13] León-Velarde F, Villafuerte F C, Richalet J P. Chronic mountain sickness and the heart [J]. Prog Cardiovasc Dis, 2010, 52: 540-549.

[14] 劉 陽，張繼航，黃 嵐, 等. 高原暴露人群動(dòng)脈血壓變化與急性高原病的相關(guān)性分析[J]. 解放軍醫(yī)學(xué)雜志, 2014, 39(3): 226-230.

[15] 王淑琴，柯國萍，黃云峰, 等. 長駐高原地區(qū)中青年官兵高血壓患病率及危險(xiǎn)因素分析[J]. 武警醫(yī)學(xué), 2014, 25(3): 235 -236.

[16] Hainsworth R, Drinkhill M J, Rivera-Chira M. The autonomic nervous system at high altitude[J]. Clin Auton Res, 2007, 17(1): 13-19.

[17] 傅守廷, 趙乃才. 黃芩甙對(duì)兒茶酚胺的拮抗作用[J]. 中國醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào), 1987, 16(6): 176-178.

[18] 付守廷,付 宇. 黃芩苷的耐缺氧作用[J]. 沈陽藥科大學(xué)學(xué)報(bào), 2001, 18(3): 207-209.

[19] Bhagi S, Srivastava S, Singh S B. High-altitude pulmonary edema [J]. J Occup Health, 2014, 56(4): 235-243.

[20] Lee S Y, Li M H, Shi LS,etal. Rhodiola crenulata extract alleviates hypoxic pulmonary edema in Rats [J]. Evid Based Complement Alternat Med, 2013, 69(3): 9-12.

(2014-07-28收稿 2014-10-20修回)

(責(zé)任編輯 武建虎)

Effect of baicalin capsules on acute mountain sickness in healthy young males at acute high altitude exposure

DUAN Wei1, SUN Shuhong1, HUI Zengqian1, GAO Zhao1, HU Jianku1, JIN Feng2, and CHEN Hong3.

1.Shanxi Provincial Corps Hospital, Chinese People’s Armed Police Forces, Xi’an 710054, China; 2. Hygiene Division of Logistics Department of Tibet Autonomous Regional Corps, Chinese People’s Armed Police Forces，Lhasa 850005，China; 3. Department of Pharmacognosy and Pharmaceutics, Logistics Univercity of Chinese People’s Armed Police Forces, Tianjin 300162, China

Objective To investigate the effect of baicalin capsules for acute mountain sickness(AMS) prevention with rapid airlift ascent to high altitude. Methods A randomized controlled trial was conducted on 80 healthy young men with baicalin capsules (0.5 g bid,n=32), rhodiola capsules (0.76 g bid,n=24), or placebo (n=24), for 2 days prior to airlift ascent (397 m) and for the first 3 days at high altitude (3658 m). AMS, oxygen saturation (SpO2), heart rate (HR), systolic blood pressure(SBP), diastolic blood pressure(DBP), pulmonary artery systolic pressure (PASP) and mean pulmonary arterial pressure (MPAP) were assessed both at 397 m and 3658 m. Results After high-altitude exposure, significantly fewer participants in the baicalin capsules group(n=8, 25.0%) and rhodiola capsules group(n=7, 29.2%) developed acute mountain sickness compared with participants receiving placebo (n=14, 58.3%) (P<0.05) . HR, SBP, DBP, PASP and MPAP increased with altitude exposure (P<0.05), and SpO2decreased with altitude exposure (P<0.05). AMS, HR, SBP and DBP with baicalin capsules was lower than those with placebo (P<0.05); AMS, PASP, MPAP with rhodiola capsules were lower than those with placebo (P<0.05) and SpO2was higher than that with placebo (P<0.05). Conclusions Baicalin capsules for AMS prevention also reduce HR, SBP and DBP with rapid airlift ascent to high altitude and rhodiola capsules for AMS prevention also reduce PASP, MPAP, increase SpO2with rapid airlift ascent to high altitude.

acute mountain sickness; baicalin capsules; rhodiola capsules; blood pressure; pulmonary artery systolic pressure

武警部隊(duì)后勤部2012年科研項(xiàng)目(WJWSB2012-11)

段 煒，碩士，主任醫(yī)師，E-mail: ssh1208@126.com

1.710054西安，武警陜西總隊(duì)醫(yī)院；2.850005拉薩，武警西藏總隊(duì)后勤部衛(wèi)生處；3.300162天津，武警后勤學(xué)院生藥及藥劑教研室

R594.3