高瓊瑤 呼彩蓮

（延安大學(xué)附屬醫(yī)院 陜西 延安 716000）

肺結(jié)核與機(jī)體免疫應(yīng)答

高瓊瑤 呼彩蓮

（延安大學(xué)附屬醫(yī)院 陜西 延安 716000）

肺結(jié)核是由結(jié)核分支桿菌引起的慢性感染性疾病，近年來研究結(jié)果表明，肺結(jié)核與人體免疫水平密切相關(guān)，現(xiàn)就兩者關(guān)系做一綜述。

肺結(jié)核；免疫應(yīng)答

近年來，全球結(jié)核病的發(fā)病率逐漸升高。經(jīng)世界衛(wèi)生組織調(diào)查，全球有大約30%以上的人口感染了結(jié)核分枝桿菌［1］。人體被結(jié)核桿菌感染后通常會有以下三種結(jié)果：大約5%的感染者自身能夠?qū)Ⅲw內(nèi)的結(jié)核桿菌清除徹底、5%－10%的感染者可進(jìn)展為臨床結(jié)核病患者、90%感染者成為潛伏感染者，長期攜帶病菌，不發(fā)病但無法徹底清除病菌。結(jié)核菌發(fā)病人數(shù)僅僅占感染人數(shù)的5%－10%［2］，說明機(jī)體感染細(xì)菌的數(shù)量及毒力是影響結(jié)核發(fā)病的一大因素，自身免疫狀態(tài)是另一大因素。結(jié)核菌進(jìn)入人體后，吞噬細(xì)胞、NK細(xì)胞等固有免疫細(xì)胞先發(fā)揮作用，然后啟動適應(yīng)性免疫［3］?，F(xiàn)就機(jī)體免疫狀態(tài)與結(jié)核病發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系綜述如下：

1.固有免疫

機(jī)體抵抗病原微生物的第一道防線就是固有免疫，主要由以下三部分構(gòu)成：組織屏障、固有免疫細(xì)胞和免疫分子，他們能在感染早期非特異性地清除病原體［4］。固有免疫細(xì)胞主要由吞噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、γδT細(xì)胞、NKT細(xì)胞及樹突狀細(xì)胞等組成。對于組織屏障及固有免疫分子現(xiàn)不做細(xì)述，僅對固有免疫細(xì)胞做一簡單介紹：

1.1 吞噬細(xì)胞：

吞噬細(xì)胞主要有兩種類型，一種是小吞噬細(xì)胞，指中性粒細(xì)胞；另一種是大吞噬細(xì)胞，即單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)，包括單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞［5］。結(jié)核菌進(jìn)入機(jī)體后，最先到達(dá)感染部位的是中性粒細(xì)胞，另一名稱為多形核中性粒細(xì)胞（PMN）［］。PMN可通過直接識別受體（TLR2、TLR4）［［10］。Yang等學(xué)者［11］的研究證實(shí)，在結(jié)核菌感染早期，PMN能夠迅速吞噬并殺死結(jié)核菌，從而促進(jìn)了結(jié)核菌的清除。但也有研究提示PMN可能參與了免疫組織損傷和結(jié)核菌慢性感染的活化過程［12］。PMN還可通過分泌細(xì)胞因子、釋放細(xì)胞內(nèi)容物、直接接觸等機(jī)制發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。中性粒細(xì)胞在抗結(jié)核免疫中的作用仍待進(jìn)一步研究。巨噬細(xì)胞來源于單核細(xì)胞，進(jìn)入肺內(nèi)的單核細(xì)胞稱之為肺泡巨噬細(xì)胞，具有強(qiáng)大的吞噬、殺菌能力。巨噬細(xì)胞是重要的抗結(jié)核免疫效應(yīng)細(xì)胞之一，在結(jié)核病的保護(hù)性免疫應(yīng)答中發(fā)揮著重要的作用［13］。進(jìn)入肺泡的結(jié)核桿菌，若在細(xì)菌增殖和宿主細(xì)胞反應(yīng)之前就被肺泡巨噬細(xì)胞及中性粒細(xì)胞吞噬殺滅，就不會留下任何感染痕跡［14］。因此，吞噬細(xì)胞參與機(jī)體抗結(jié)核免疫，并起到致關(guān)重要的作用。

1.2 自然殺傷細(xì)胞

NK細(xì)胞不僅在抗腫瘤和抗病毒過程中發(fā)揮著重要的作用，在抗結(jié)核感染過程中也發(fā)揮著重要的作用［15］。機(jī)體感染結(jié)核菌之后，NK細(xì)胞能夠識別結(jié)核菌、細(xì)菌產(chǎn)物以及被結(jié)核菌感染的巨噬細(xì)胞或DC細(xì)胞并被激活，通過釋放穿孔素、顆粒酶和顆粒溶素發(fā)揮細(xì)胞毒作用，直接殺傷細(xì)胞內(nèi)外結(jié)核分枝桿菌［16］。NK細(xì)胞還能通過分泌IFN－γ，IL－22等細(xì)胞因子，作用于CD8＋T細(xì)胞等效應(yīng)細(xì)胞，調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫應(yīng)答。有研究成果證實(shí)，IFN－γ可能是NK細(xì)胞分泌的主要效應(yīng)因子，能通過多種機(jī)制發(fā)揮抗結(jié)核作用，如提高CD8＋T細(xì)胞對結(jié)核菌感染的靶細(xì)胞的殺傷活性等。IL－22能夠促進(jìn)結(jié)核桿菌感染巨噬細(xì)胞的吞噬溶酶體融合，從而抑制結(jié)核菌的細(xì)胞內(nèi)生長［17］。

1.3 γδT細(xì)胞

γδT細(xì)胞是T細(xì)胞亞群中的一種特殊類型，根據(jù)δ鏈的不同可分為Vδ1和Vδ2兩種亞型。Vδ1亞型主要分布于外周器官的粘膜和皮下，參與呼吸道、腸道粘膜免疫［18］，Vδ2主要分布于外周血中，其中Vγ2δ2亞型是主要的循環(huán)細(xì)胞，在抗感染免疫，調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答及抗腫瘤免疫中發(fā)揮著重要作用［19－20］。結(jié)核分枝桿菌表面表達(dá)2enyl焦磷酸（HMB－PP），能夠被γδT細(xì)胞直接識別，γδT細(xì)胞活化后可分泌IFN－γ、TNF－α及IL－17等細(xì)胞因子發(fā)揮天然抗結(jié)核保護(hù)作用［21］，γδT細(xì)胞也可通過穿孔素－顆粒酶途徑直接裂解靶細(xì)胞，或由Fas－Fasl、IFN－γ途徑誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡［22］。同時(shí)γδT細(xì)胞還可參與適應(yīng)免疫應(yīng)答，表現(xiàn)為自身呈遞抗原，促進(jìn)單核細(xì)胞分化為其他免疫細(xì)胞，和樹突狀細(xì)胞一起促進(jìn)CD8＋T細(xì)胞的誘導(dǎo)生成等方面。

1.4 NKT細(xì)胞

NKT細(xì)胞是一種特殊類型的細(xì)胞，同時(shí)具有NK細(xì)胞及T細(xì)胞功能，NKT細(xì)胞識別抗原具有CD1d限制性［23］。根據(jù)是否具有CD1d依賴性，可將NKT細(xì)胞分為Ⅰ型、Ⅱ型CD1d依賴性NKT細(xì)胞和Ⅲ型CD1d非依賴性NKT細(xì)胞，Ⅰ型、Ⅱ型NKT細(xì)胞在抗結(jié)核免疫中起重要作用［］。NKT細(xì)胞可直接識別結(jié)核分枝桿菌細(xì)胞壁的磷脂酰肌醇甘露糖［25］，從而被活化，活化的NKT細(xì)胞具有NK細(xì)胞樣作用，通過穿孔素、Fas配體等生物活性分子溶解宿主細(xì)胞，發(fā)揮細(xì)胞毒作用，抵抗結(jié)核菌感染［24］。同時(shí)還能分泌大量IFN－γ、IL－4、TNF－α等細(xì)胞因子，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。

1.5 樹突狀細(xì)胞

樹突狀細(xì)胞是以類專職抗原提呈細(xì)胞，普遍存在于人體組織器官中［］。組織器官中的樹突狀細(xì)胞處于非成熟狀態(tài)，具有較強(qiáng)的攝取抗原和加工處理抗原的能力，是病原體進(jìn)入機(jī)體后最先遇到的細(xì)胞之一，受到抗原刺激后可分化成熟，促使初始T細(xì)胞分化增殖，從而啟動適應(yīng)性免疫應(yīng)答［26］。

2.適應(yīng)性免疫

適應(yīng)性免疫包括體液免疫和細(xì)胞免疫，由B細(xì)胞介導(dǎo)的稱之為體液免疫，由T細(xì)胞介導(dǎo)的稱之為細(xì)胞免疫。

2.1 體液免疫

體液免疫是指機(jī)體受到抗原刺激后，B細(xì)胞分化增殖為漿細(xì)胞，合成各類抗體并發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)的特異性免疫應(yīng)答［27］。既往認(rèn)為體液免疫在抗結(jié)核免疫中發(fā)揮的作用是微不足道的，但19世紀(jì)末以來，抗體對結(jié)核菌的作用已引起越來越多的關(guān)注［27］。體液免疫在抗結(jié)核免疫中發(fā)揮著重要的作用，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多種結(jié)核抗原，如Ag85復(fù)合物、相對分子質(zhì)量38×103蛋白、至阿拉伯甘露糖蛋白、熱休克蛋白等，可刺激機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)抗體。體外有關(guān)體液免疫機(jī)制的研究證實(shí)［28］，特異性的抗體能抑制病原微生物的復(fù)制，中和毒素，增強(qiáng)抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用，體內(nèi)抗體能夠增強(qiáng)巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞的殺菌作用，從而發(fā)揮抗結(jié)核作用。

2.2 細(xì)胞免疫

細(xì)胞免疫是由T細(xì)胞介導(dǎo)的。根據(jù)表達(dá)CD分子的不同，T細(xì)胞可分為CD4＋T細(xì)胞、CD8＋T細(xì)胞及CD4＋CD8＋雙陽性T細(xì)胞。又根據(jù)分化類型、分泌細(xì)胞因子和免疫效應(yīng)功能不同，CD4＋T細(xì)胞可分為Th1、Th2、Th17、Treg亞群等［29］。下面就各個(gè)亞群的功能簡述如下：

2.2.1 Th1細(xì)胞和Th2細(xì)胞

Th1細(xì)胞能夠產(chǎn)生IL－2、INF－γ等多種細(xì)胞因子發(fā)揮作用。Th1細(xì)胞所分泌的這些細(xì)胞椅子，使吞噬細(xì)胞活化，增強(qiáng)其殺滅其細(xì)胞內(nèi)的病原體的能力［30］。譚耀駒等學(xué)者發(fā)現(xiàn)，病情嚴(yán)重的結(jié)核患者Th2細(xì)胞水平高于中、輕度患者，痰涂片陽性的病例Th2細(xì)胞水平升高，做出以下推論：Th2細(xì)胞能夠降低患者的細(xì)胞免疫水平，使病情向嚴(yán)重的方向發(fā)展［31］。Th2細(xì)胞分泌IL－4、IL－10等細(xì)胞因子，主要激活B細(xì)胞產(chǎn)生抗體，并能夠能夠抑制巨噬細(xì)胞功能，拮抗Th1細(xì)胞反應(yīng)［30、32］。

2.2.2 Th17細(xì)胞

Th17細(xì)胞通過分泌多種細(xì)胞因子（IL－17、IL－17F以及IL－21、IL－22、IL－6、TNF－α等［33］）發(fā)揮作用，Th17能夠迅速激活中性粒細(xì)胞，使其迅速到達(dá)感染部位，發(fā)揮清除某些真菌及胞外細(xì)菌的作用［34］。結(jié)核桿菌感染機(jī)體后，若IL－17被阻斷，就會影響中性粒細(xì)胞針對結(jié)核菌的炎癥反應(yīng)［35］。但是反復(fù)感染結(jié)核菌的動物，損傷部位會出現(xiàn)潰爛壞死，壞死組織鏡下可見大量粒細(xì)胞［36］。對于此種損傷反應(yīng)，IL－17大量生成可使其加重，抗IL－17抗體可減輕損傷［36］。但是對于結(jié)核病患者，結(jié)核病的發(fā)生與結(jié)核分枝桿菌特異性的Thl7反應(yīng)比率的下有關(guān)［37］。同時(shí)也有研究表明Thl7參與抗結(jié)核保護(hù)性免疫。人類感染結(jié)核分支桿菌可以誘導(dǎo)Thl7產(chǎn)生，但在結(jié)核病患者中，INF－γ、IL－2等細(xì)胞因子會抑制Thl7的產(chǎn)生［37］。

2.2.3 Treg細(xì)胞

CD4＋CD25＋FoxP3＋T細(xì)胞是一類具有免疫抑制功能的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg細(xì)胞）。Treg細(xì)胞能夠抑制其他自身免疫細(xì)胞，保持機(jī)體自身耐受，防止自身免疫性疾病的產(chǎn)生，但這也削弱了機(jī)體對感染病原菌的免疫抑制反應(yīng)［38－40］。研究表明［38－41］，CD4＋CD25＋FoxP3＋調(diào)節(jié)T細(xì)胞分泌的IL－10和TGF－β1能抑制干擾素（IFN）－γ介導(dǎo)的殺結(jié)核分支桿菌作用，有效減弱炎癥反應(yīng)，從而有助于結(jié)核分支桿菌生存［32］。在肺結(jié)核患者，機(jī)體抗結(jié)核免疫反應(yīng)增強(qiáng)，但增多的CD4＋CD25＋FoxP3＋調(diào)節(jié)T細(xì)胞抑制了抗結(jié)核菌感染的免疫力，使結(jié)核菌在體內(nèi)長期生存、感染呈慢性化表現(xiàn)。這樣雖然削弱了機(jī)體殺滅結(jié)核菌的免疫力，但這也使機(jī)體免遭過強(qiáng)的抗結(jié)核免疫反應(yīng)導(dǎo)致的免疫病理損害，達(dá)到保護(hù)性的抗結(jié)核免疫與機(jī)體免疫病理損害之間的平衡，推測它們之間的平衡可能與結(jié)核的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸有密切關(guān)系，有待今后進(jìn)一步深入研究。

2.2.4 CTL細(xì)胞

CTL細(xì)胞，即細(xì)胞毒性T細(xì)胞，表達(dá)CD8抗原，發(fā)揮細(xì)胞毒作用。當(dāng)數(shù)量大，毒力強(qiáng)的結(jié)核分支桿菌進(jìn)入巨噬細(xì)胞，使其感染并喪失免疫殺菌能力，結(jié)核菌能在巨噬細(xì)胞內(nèi)繁殖，并隨血流分布到身體其他器官，此時(shí)，吞噬細(xì)胞成為結(jié)核菌的保護(hù)傘，此時(shí)的巨噬細(xì)胞成為吞噬病原體失去免疫活性的靶細(xì)胞［42］。靶細(xì)胞處理內(nèi)源性抗原，表達(dá)與MHCⅠ類分子相結(jié)合的抗原信息，遞呈給TCL細(xì)胞，形成對相應(yīng)抗原具記憶和免疫反應(yīng)能力的CD8＋細(xì)胞；與MHCⅠ類分子相結(jié)合的抗原信息信息只能被CD8＋T細(xì)胞識別，而CD4＋T細(xì)胞不能識別。CD8＋T細(xì)胞識別靶細(xì)胞抗原后，CD8＋細(xì)胞增殖且產(chǎn)生細(xì)胞毒效應(yīng)，生成穿孔素、顆粒酶及顆粒溶素等殺菌成分，溶解失去免疫活性的靶細(xì)胞，細(xì)胞內(nèi)結(jié)核菌失去了保護(hù)，附近活化的吞噬細(xì)胞、殺傷T細(xì)胞可將其殺滅。CD8＋細(xì)胞在抗結(jié)核保護(hù)性免疫中也發(fā)揮著重要的作用［42］。

2.2.5 CD4＋CD8＋雙陽T細(xì)胞（DPT細(xì)胞）

CD4＋CD8＋雙陽T細(xì)胞在胞內(nèi)感染性疾病的保護(hù)性免疫中發(fā)揮一定的作用，已經(jīng)得到國內(nèi)外研究的證實(shí)［43］。雷建平等學(xué)者指出CD4＋CD8＋雙陽T細(xì)胞是抗結(jié)核保護(hù)性免疫細(xì)胞，主要通過產(chǎn)生并釋放細(xì)胞毒性細(xì)胞因子（穿孔素、顆粒溶素、顆粒酶等）殺滅和清除細(xì)胞內(nèi)外結(jié)核菌及其留持菌，尤其是PFN－顆粒溶素途徑可直接殺滅細(xì)胞內(nèi)持留菌并保護(hù)免疫細(xì)胞［44］。

3.小結(jié)

固有免疫和適應(yīng)性免疫，體液免疫和細(xì)胞免疫在抗結(jié)核免疫中都發(fā)揮著重要的作用，他們相輔相成，相互促進(jìn)，缺一不可。結(jié)核分支桿菌進(jìn)入機(jī)體后所產(chǎn)生的免疫應(yīng)答極其復(fù)雜，機(jī)體抗結(jié)核免疫機(jī)制仍待進(jìn)一步研究，結(jié)核病發(fā)病率的升高及耐藥性的產(chǎn)生，都為我們醫(yī)務(wù)工作者敲響了警鐘，只有不斷完善結(jié)核菌的免疫機(jī)制，才能從根本上解決臨床上出現(xiàn)的難題。

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Pulmonary tuberculosis and Immune response

GAO Qiong－yao，HU Cai－lian，etal，Yanan Univercity Affiliated Hosipatal，Yanan 716000Shanxi CHINA

Tuberculosis is a chronic infectious disease caused by mycobacterium tuberculosis，In recent years，the research results show that tuberculosis is closely related to the human body immunity levels，now，we give a review of the relationship。

Pulmonary tuberculosis；Immune response

R392

B

1009－6019（2015）08－0061－03