王彩霞,郭培奮,胡晴麗

剖宮產(chǎn)術(shù)后不同年限子宮瘢痕的組織學(xué)與力學(xué)特征觀察

王彩霞,郭培奮,胡晴麗

目的 了解子宮下段剖宮產(chǎn)術(shù)后不同年限子宮瘢痕的組織學(xué)與力學(xué)特征。方法 收集2011-01到2013-12期間二次剖宮產(chǎn)病例。根據(jù)剖宮產(chǎn)術(shù)后間隔年限分為兩組：短期組，前次剖宮產(chǎn)術(shù)日與二次剖宮產(chǎn)術(shù)日間隔>1年且≤2年；長(zhǎng)期組，間隔>2年且≤5年。排除子宮瘢痕部位肌不連等切口愈合不良的病例。觀察二次剖宮產(chǎn)前子宮下段厚度、肌肉與血管排列結(jié)構(gòu)、膠原含量與子宮瘢痕組織抗拉強(qiáng)度。結(jié)果 短期組與長(zhǎng)期組子宮下段瘢痕部位超聲檢測(cè)厚度[(2.9±0.9)mmvs(3.3±0.6) mm],與離體測(cè)量厚度[(3.6±1.3)mmvs(4.2±1.2) mm]，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；子宮瘢痕部位肌肉(抗人β-actin單克隆抗體免疫染色)與膠原排列紊亂；短期組子宮瘢痕組織內(nèi)膠原含量(39.3±7.1)μg/mg，顯著高于長(zhǎng)期組(33.3±7.6) μg/mg，P=0.022；但瘢痕組織的抗拉強(qiáng)度并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)論 剖宮產(chǎn)術(shù)后不同年限子宮瘢痕的組織學(xué)與力學(xué)特征，并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但應(yīng)盡量減少子宮傷口愈合不良。

剖宮產(chǎn)；子宮瘢痕；CD34

剖宮產(chǎn)術(shù)后再次妊娠期間，隨著子宮下段逐漸形成，并被拉長(zhǎng)變薄，易發(fā)生子宮瘢痕部位完全或不完全破裂，危及母胎生命。通過(guò)超聲監(jiān)測(cè)子宮下段瘢痕的形態(tài)與厚度，對(duì)于子宮下段局部有缺損或過(guò)薄者，及時(shí)選擇剖宮產(chǎn)終止妊娠，消除陰道試產(chǎn)過(guò)程的不確定性，有助于避免子宮破裂。但子宮是否發(fā)生破裂，與子宮下段瘢痕組織結(jié)構(gòu)與組織抗拉強(qiáng)度等力學(xué)特征的關(guān)系更加緊密。目前，這方面的研究較少，對(duì)在體子宮組織進(jìn)行抗拉強(qiáng)度等力學(xué)指標(biāo)的檢測(cè)，可能是研究的難點(diǎn)。本研究選擇不同剖宮產(chǎn)間隔時(shí)間、瘢痕形態(tài)大體正常者，在二次剖宮產(chǎn)時(shí)取材，分析子宮下段瘢痕的組織結(jié)構(gòu)與組織強(qiáng)度的關(guān)系，旨在為臨床診治處理提供指導(dǎo)。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選取我院2011-01到2013-12，符合以下納入標(biāo)準(zhǔn)的二次剖宮產(chǎn)病例。根據(jù)剖宮產(chǎn)術(shù)后間隔年限分為兩組：短期組，前次剖宮產(chǎn)術(shù)日與二次剖宮產(chǎn)術(shù)日間隔>1年且≤2年；長(zhǎng)期組，間隔>2年且≤5年。短期組共8例，平均(26.6±3.7)歲、孕周(38.6±0.9)周；長(zhǎng)期組共24例，平均年齡(30.1±5.9)歲、孕周(38.6±0.6)周。術(shù)前經(jīng)陰道超聲掃描子宮下段(超聲探頭頻率4 MHz)，測(cè)量瘢痕最薄處的子宮壁全層厚度(≥3.0 mm)；檢測(cè)有無(wú)局部楔形缺陷以及羊膜囊突出等。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) (1)二次剖宮產(chǎn)患者無(wú)胎盤前置、宮內(nèi)感染、羊水過(guò)多及嚴(yán)重妊娠期高血壓疾病、糖尿病等并發(fā)癥；(2)手術(shù)時(shí)機(jī)參照子宮下段厚度及臨床表現(xiàn)；(3)未出現(xiàn)規(guī)則宮縮或原子宮切口處疼痛、壓痛者，孕38+3周后常規(guī)剖宮產(chǎn)；(4)孕齡以末次月經(jīng)計(jì)算，并結(jié)合早孕期超聲資料校正。初次子宮下段剖宮產(chǎn)指征包括臀位、羊水過(guò)少、頭盆不稱、骨盆外傷史及非醫(yī)學(xué)因素手術(shù)等。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)排除重度子癇前期、妊娠期糖尿病、甲狀腺功能異常、產(chǎn)前出血、宮內(nèi)感染等；(2)子宮下段與體部有過(guò)縱行切開(kāi)者；(3)剖宮產(chǎn)術(shù)前出現(xiàn)規(guī)則宮縮與宮口開(kāi)大。兩次剖宮產(chǎn)術(shù)后均恢復(fù)順利，未出現(xiàn)月經(jīng)異常與不規(guī)則陰道流血等。

1.4 方法

1.4.1 子宮標(biāo)本的準(zhǔn)備 根據(jù)子宮下段前壁組織外觀(色澤發(fā)白、變薄、硬索樣與粘連)等辨認(rèn)瘢痕大致位置；常規(guī)下推膀胱。自原切口上或下1.0～0.5 cm處切開(kāi)子宮；娩出胎兒后，迅速切取包含原切口瘢痕的子宮全層組織，寬 1.0 cm，長(zhǎng)2.0 cm；鈍頭螺旋測(cè)微器測(cè)量4處，取平均值作為子宮下段厚度。同一患者的子宮標(biāo)本分三部分，部分切成寬0.4 cm、長(zhǎng)2 cm的標(biāo)準(zhǔn)試件，置于PBS液中行拉伸實(shí)驗(yàn)；部分以4%中性甲醛固定，病理切片，厚7 μm；部分液氮凍存，用于檢測(cè)膠原含量等。子宮以1-0可吸收線分兩層加固縫合。術(shù)中取材獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)及產(chǎn)婦的書面同意。

1.4.2 瘢痕部位膠原含量測(cè)定 組織稱重后，剪碎，按重量加9倍生理鹽水，勻漿器勻漿后，3000 r/min,離心15 min，取上清液按試劑(南京建成生物公司)說(shuō)明書，比色法測(cè)定羥脯氨酸，比濃度(μg/mg)表示其含量。

1.4.3 免疫組織化學(xué)檢測(cè) 切片脫蠟至水，熱抗原修復(fù)后，3% H2O2消除內(nèi)源性過(guò)氧化物酶的影響，PBS浸洗3次×5 min；分別加抗人CD34、β-actin單克隆抗體(博士德)，室溫孵育30 min后，PBS浸洗如前；EnVision生物素化二抗孵育30 min，浸洗如前；DAB顯色。每張切片顯微鏡下隨機(jī)選擇5個(gè)高倍視野，觀察平滑肌分布與血管密度。

1.4.4 力學(xué)指標(biāo)檢測(cè) 采用WQ-4100力學(xué)試驗(yàn)機(jī)(長(zhǎng)春科新試驗(yàn)儀器研究所)，試件兩端用3 mm寬紗布纏住并固定在實(shí)驗(yàn)機(jī)夾上。常溫下，先對(duì)標(biāo)本進(jìn)行30次低周循環(huán)拉伸，使其力學(xué)性能相對(duì)穩(wěn)定；拉伸速度為0.4 mm/min，直到拉斷。實(shí)驗(yàn)初始階段，數(shù)據(jù)變化明顯，設(shè)定計(jì)算機(jī)提取數(shù)據(jù)間隔為250 ms。計(jì)算機(jī)自動(dòng)記錄拉伸數(shù)據(jù)，如負(fù)荷、位移等，然后繪制力-位移曲線。

2 結(jié) 果

2.1 子宮下段瘢痕外觀 二次剖宮產(chǎn)術(shù)中，短期組1例與長(zhǎng)期組2例，存在盆腔粘連，主要是子宮下段前壁漿膜層與壁層腹膜的粘連。術(shù)中見(jiàn)兩組病例子宮下段瘢痕厚度較均勻；無(wú)明顯局部薄弱，未見(jiàn)子宮瘢痕處漿膜粘連，未見(jiàn)局部羊膜囊突出；未見(jiàn)子宮破裂，與術(shù)前超聲檢測(cè)相符率達(dá)100%。僅1例子宮下段，可見(jiàn)粗而硬的瘢痕增生，未見(jiàn)縫合線殘留。螺旋測(cè)微器測(cè)量精確度達(dá)0.01 mm，為與超聲測(cè)量數(shù)值小數(shù)位一致。短期組術(shù)前超聲測(cè)量及離體測(cè)量厚度分別為(2.9±0.9 )mm、(3.6±1.3) mm；長(zhǎng)期組相應(yīng)厚度分別為 (3.3±0.6) mm、(4.2±1.2) mm，組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 子宮瘢痕部位膠原含量的比較 羥脯氨酸在膠原蛋白中含量穩(wěn)定，約占13.4%，在其他蛋白中含量極少或不存在，因此其含量可以反映膠原代謝的情況。短期組子宮傷口愈合組織內(nèi)膠原含量(39.3±7.1) μg/mg，高于長(zhǎng)期組(33.3±7.6) μg/mg，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P=0.022。

2.3 子宮瘢痕內(nèi)肌肉與血管分布 采用特定的分子標(biāo)記，分別染色子宮瘢痕部位血管(CD34)與平滑肌(β-actin)，顯示組間肌肉與血管的分布差異。CD34是干細(xì)胞表面標(biāo)志，也表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞胞漿(圖1)，本實(shí)驗(yàn)中顯示成熟的血管，用以計(jì)算平均血管密度與血管粗細(xì)。如圖1所示，兩組瘢痕組織內(nèi)血管密度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。鏡下見(jiàn)肌肉與膠原的走行紊亂；同一截面上可見(jiàn)縱向與橫向走行的肌纖維，以及大量排列紊亂的肌纖維，肌纖維粗細(xì)不等。平滑肌組織之間見(jiàn)散在膠原纖維等結(jié)締組織。

2.4 子宮瘢痕力學(xué)特性 兩組子宮下段組織試樣，均未出現(xiàn)子宮漿膜下平滑肌肌不連或局部明顯變薄的現(xiàn)象。力學(xué)拉伸實(shí)驗(yàn)表明，長(zhǎng)期組最大載荷稍高于短期組；提示同一個(gè)體兩次剖宮產(chǎn)手術(shù)間隔時(shí)間超過(guò)2年時(shí)，子宮切口瘢痕的抗拉強(qiáng)度極限值更大，但二者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖2)。隨著拉力載荷進(jìn)一步增加，子宮瘢痕組織發(fā)生斷裂，抗張強(qiáng)度迅速降低。

圖1 子宮瘢痕內(nèi)肌肉與血管分布(紅色小箭頭)

圖2 子宮下段組織拉伸曲線

3 討 論

剖宮產(chǎn)術(shù)后子宮瘢痕部位在再次妊娠與陰道試產(chǎn)過(guò)程中，適應(yīng)性被拉長(zhǎng)變薄[1]，能否耐受宮腔壓力的增加且不發(fā)生破裂，是當(dāng)前產(chǎn)科關(guān)注的課題。超聲檢測(cè)子宮瘢痕部位厚度，有助于評(píng)估子宮破裂的風(fēng)險(xiǎn)。Meta分析發(fā)現(xiàn)，超聲測(cè)量子宮下段全層厚度，界值設(shè)在2.0～3.0 mm時(shí)，預(yù)測(cè)子宮瘢痕發(fā)生肌不連或破裂的總體敏感度與特異度分別為61%、91%；界值設(shè)在3.1～5.1 mm時(shí)，敏感度與特異度分別為96%、63%[2]。受很多因素的影響，至今仍難以確定一個(gè)固定的子宮下段厚度值作為理想界值。這些因素包括超聲檢測(cè)的方法(經(jīng)腹，還是經(jīng)陰道超聲掃描)，超聲下測(cè)量方法與時(shí)機(jī)(妊娠早中期與妊娠晚期的檢測(cè)存在差別)、子宮壁組織結(jié)構(gòu)與力學(xué)特征等。瘢痕部位子宮內(nèi)膜側(cè)組織凹陷、楔形缺損，表現(xiàn)為晚孕期子宮下段的菲薄、局部肌不連，甚至僅存子宮漿膜層。本研究則主要研究子宮瘢痕組織的結(jié)構(gòu)與力學(xué)特征，期望從新的角度分析子宮瘢痕部位能否順利經(jīng)歷妊娠期與陰道分娩。

3.1 子宮瘢痕組織學(xué)特征 子宮切口的愈合大致分為三個(gè)階段：炎性反應(yīng)期、纖維增殖期、成熟期。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，剖宮產(chǎn)術(shù)后不同年限，子宮下段瘢痕部位平滑肌以及肌間膠原纖維分布不均，排列紊亂。Buhimschi等[3]在偏光顯微鏡下進(jìn)行膠原蛋白雙折射實(shí)驗(yàn)，觀察子宮瘢痕組織中膠原纖維的排列結(jié)構(gòu)，其結(jié)果與本研究一致。剖宮產(chǎn)術(shù)后大鼠皮下注射生長(zhǎng)激素[GH，2 mg/(kg·d)]，對(duì)照組注射生理鹽水；4周后發(fā)現(xiàn)，GH組子宮瘢痕抗拉強(qiáng)度、羥脯氨酸含量均明顯高于對(duì)照組，但平滑肌細(xì)胞數(shù)量并沒(méi)有明顯增多，提示更多的膠原纖維的形成、以及它們?cè)隈：劢M織的結(jié)構(gòu)與力學(xué)強(qiáng)度中，起著重要作用[4]。本研究發(fā)現(xiàn)，短期組子宮瘢痕組織內(nèi)膠原含量(39.3±7.1) μg/mg，顯著高于長(zhǎng)期組(33.3±7.6) μg/mg；由于膠原蛋白存在多種類型，剖宮產(chǎn)子宮切口愈合過(guò)程中，膠原蛋白的各種亞型的含量與比例、排列結(jié)構(gòu)，以及膠原纖維之間交聯(lián)程度，對(duì)子宮成熟期瘢痕的力學(xué)特征的影響，還缺少研究。孕期增生肥大的子宮平滑肌與增多的子宮壁膠原蛋白在產(chǎn)后的降解[5]，與子宮傷口愈合過(guò)程中細(xì)胞增生、膠原合成，是一個(gè)相互矛盾的過(guò)程，兩者相互調(diào)節(jié)，有待進(jìn)一步研究。

子宮壁內(nèi)平滑肌、彈性纖維、血管成分的多少，決定了子宮壁的厚度。CD34 標(biāo)記的微血管較為成熟，多表現(xiàn)為分支狀、肝竇狀[6]，以它為標(biāo)記，可顯示子宮瘢痕成熟階段組織中血管密度與形態(tài)。本研究發(fā)現(xiàn)，剖宮產(chǎn)術(shù)后不同年限，瘢痕內(nèi)成熟血管密度差異并不顯著。

3.2 子宮傷口愈合不良 調(diào)查發(fā)現(xiàn)，子宮切口愈合不良發(fā)生率可達(dá)28.2%，表現(xiàn)為局部肌層菲薄、肌不連等[7]。文獻(xiàn)[8]報(bào)道，比較無(wú)手術(shù)史的子宮及有過(guò)剖宮產(chǎn)史的子宮標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)瘢痕子宮組子宮峽部肌層厚度(1.47±0.37) cm,顯著薄于其旁正常肌壁(2.43±0.55) cm與非瘢痕子宮峽部(2.06±0.67) cm。本研究通過(guò)術(shù)前超聲檢測(cè)與術(shù)中觀察與測(cè)量，排除子宮下段愈合不良(如子宮下段前壁僅存漿膜層)的病例；發(fā)現(xiàn)術(shù)后不同年限的子宮瘢痕組織中，子宮平滑肌排列紊亂，血管密度相當(dāng)，抗拉強(qiáng)度相當(dāng)。因此，如何避免子宮切口愈合不良，恢復(fù)子宮切口部位肌肉與膠原的正常排列與含量，以及改善子宮組織結(jié)構(gòu)與力學(xué)特征是產(chǎn)科處理的關(guān)鍵。

3.3 促進(jìn)子宮傷口愈合與提高力學(xué)強(qiáng)度的措施 促進(jìn)子宮傷口愈合，需要改進(jìn)縫合方式方法、減少炎性反應(yīng)發(fā)生，以及局部使用生長(zhǎng)激素與生物材料等。腹腔鏡下子宮肌瘤剔除術(shù)后，妊娠子宮破裂率高于開(kāi)腹肌瘤剔除術(shù)，改進(jìn)縫合方式則顯著改善了子宮切口愈合的結(jié)局[9]。縫合不當(dāng)表現(xiàn)為縫合過(guò)于疏松、切口內(nèi)小血腫形成，或縫合過(guò)密導(dǎo)致局部缺血，縫合時(shí)穿透子宮內(nèi)膜影響切口上下緣肌肉的對(duì)合，局部感染灶存在、縫線損傷與刺激等。子宮切口上、下側(cè)子宮肌肉各自收縮，產(chǎn)生方向相反的強(qiáng)大拉力，這種拉力可能將新鮮縫合的子宮傷口拉松變薄。

子宮下段橫切口剖宮產(chǎn)術(shù)中，縱向排列的外肌層肌束幾乎完全被橫斷，加強(qiáng)外肌層的良好愈合十分重要。雙層縫合，特別是加固外肌層，可使被拉攏的肌組織足以抵抗子宮收縮力的牽拉[10]。而且，子宮壁各層的良好對(duì)合，避免穿透內(nèi)膜層，可能能夠避免“切口凹陷內(nèi)有時(shí)可見(jiàn)明顯的內(nèi)膜組織生長(zhǎng)”的現(xiàn)象[11]。

膠原大量存在于正?；蝰：圩訉m壁，以其為支架，將膠原與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的N末端結(jié)合，形成融合蛋白CBD-VEGF，注射至非孕大鼠子宮損傷模型，能促進(jìn)大鼠子宮壁全層完整修復(fù)，包括子宮內(nèi)膜結(jié)構(gòu)與胚胎植入的功能、子宮平滑肌的形成與抗拉強(qiáng)度的恢復(fù)，顯示良好的應(yīng)用前景[12]。

本研究樣本量較少，可能導(dǎo)致研究結(jié)果與臨床實(shí)際不一致。剖宮產(chǎn)術(shù)后子宮切口愈合受很多因素影響，其中包括患者因素及術(shù)者手術(shù)操作等很多方面，子宮切口愈合不良的發(fā)生率仍然較高[7]。而本研究中，排除了子宮下段愈合不良的病例，選擇子宮傷口愈合良好者的研究對(duì)象，剖宮產(chǎn)術(shù)后不同年限，子宮瘢痕組織結(jié)構(gòu)與抗拉力學(xué)特征相當(dāng)。這并不能說(shuō)明所有剖宮產(chǎn)術(shù)后2年內(nèi)或5年內(nèi)，子宮瘢痕均能很好地耐受妊娠經(jīng)過(guò)與陰道分娩的壓力。重要的是產(chǎn)科操作過(guò)程中，盡量避免子宮切口愈合不良，努力恢復(fù)子宮切口部位肌肉、膠原的正常排列與含量，從而改善子宮組織結(jié)構(gòu)與力學(xué)特性。

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(2014-10-09收稿 2015-01-11修回)

(責(zé)任編輯 郭 青)

Histology and biomechanical characteristics of uterine cesarean section (CS) scar in different years postcesarean section

WANG Caixia, GUO Peifen, and HU Qingli.

Department of Obstetrics and Gynecology，Guangdong Provincial Hospital of Chinese People’s Armed Police Forces, Guangzhou 510515,China

Objective To study the histological and mechanical characteristics of cesarean uterine scar in different years post cesarean section(CS). Methods Patients were set into two groups according to the interval years post CS. Group 1: the interval periods between the two CS operation day were >1 year and ≤2 years; Group 2: interval >2 years and ≤5 years. Thickness of the LUS was detected by transabdominal ultrasound scan(TAUS) before CS and micrometer screw gauge once the samples of LUS were obtained. Arrangement of muscles (anti-β-actin) and blood vessels (anti-CD34) by immunohistochemistry, tensile strength of the uterine scar tissue were detected as well. Results The thickness of LUS scar were consistent between the groups, no matter what methods were used; muscle and collagen in the uterine scar were disorderly under optical microscopy, collagen content within “Group 1” (39.3±7.1) μg/mg, was significantly higher than “Group 2” (33.3±7.6) μg/mg,P=0.022; there were no significant differences between the tensile strength of the scar tissue. Conclusions The histological and mechanical characteristics of the anterior wall scar of LUS show no significant difference between less or more than 2 years, which needs strenuous efforts to avoid poor uterine wound healing.

cesarean section; uterine scar; CD34

廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)基金(A2011457)

王彩霞，碩士，副主任醫(yī)師，E-mail：wangcaixia@126.com

510507 廣州，武警廣東總隊(duì)醫(yī)院婦產(chǎn)科

郭培奮,E-mail：guopeifen@aliyun.com

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