西安市中心醫(yī)院腎內(nèi)科(西安 710003)

李 杰 劉 鐵△

他克莫司聯(lián)合小劑量糖皮質(zhì)激素治療腎病綜合征療效觀察

西安市中心醫(yī)院腎內(nèi)科(西安 710003)

李 杰 劉 鐵△

目的：觀察分析他克莫司聯(lián)合小劑量糖皮質(zhì)激素治療腎病綜合征療效。方法：收集典型腎病綜合征患者60例，29例采用他克莫司聯(lián)合小劑量強(qiáng)的松為治療組進(jìn)行治療，31例采用環(huán)磷酰胺聯(lián)合足量激素為對(duì)照組進(jìn)行治療。分別觀察患者治療前后的臨床指標(biāo)變化情況以及療效。結(jié)果：治療2個(gè)月后，治療組有效20例(68.96%)，對(duì)照組有效12例(48.38%)，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療4個(gè)月后，治療組有效22例(75.86%)，對(duì)照組有效17例(54.83%)，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療6個(gè)月后，治療組有效24例(82.75%)，對(duì)照組有效20 例(64.51%)，兩組比較差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療6個(gè)月后對(duì)照組有11例發(fā)生不良反應(yīng)，占35.48%；治療組有4例發(fā)生不良反應(yīng)，占13.79%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：他克莫司聯(lián)合小劑量糖皮質(zhì)激素治療腎病綜合征療效顯著，短期觀察用藥后不良反應(yīng)發(fā)生率低。

腎病綜合征主要表現(xiàn)為低蛋白血癥、大量蛋白尿、水腫以及高脂血癥等臨床癥狀，臨床上主要以大劑量的糖皮質(zhì)激素以及激素聯(lián)合免疫抑制劑為主要治療手段，但長(zhǎng)期激素及免疫抑制劑治療后不良反應(yīng)、停藥后復(fù)發(fā)和副作用。本文對(duì)我院收治的60例腎病綜合征患者分別采取他克莫司聯(lián)合小劑量糖皮質(zhì)激素以及環(huán)磷酰胺聯(lián)合足量糖皮質(zhì)激素治療，對(duì)比分析臨床療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

資料及方法

1 一般資料 選取我院2013年1月至2014年4月60例原發(fā)性腎病綜合征患者作為研究對(duì)象，均符合相關(guān)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)。治療組29例，男19例，女10例，年齡20～68歲，平均45.7±5.6歲。對(duì)照組31例，男18例，女13例，年齡21～65歲，平均47.9±3.8歲。兩組一般資料比較，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。

2 用藥方法 治療組患者口服他克莫司0.08mg/(kg·d)分兩次口服，3月后視病情減量為0.05mg/(kg·d)口服，每月監(jiān)測(cè)血藥濃度維持于4～8ng/ml(適當(dāng)調(diào)整藥物劑量)，同時(shí)加用強(qiáng)的松0.5mg/(kg·d)，于晨起頓服，視患者病情治療3個(gè)月后減量為強(qiáng)的松0.3mg/(kg·d)。對(duì)照組患者環(huán)磷酰胺靜滴，800mg/(次·月)，分2d靜滴。同時(shí)口服強(qiáng)的松1mg/(kg·d)，治療2～3 個(gè)月后可逐漸減量維持治療。兩組均接受為期半年的治療。治療期間，禁用其他細(xì)胞毒類藥物及免疫抑制劑。在治療0月、2月、4月、6月分別檢測(cè)兩組患者24h尿蛋白定量、血漿白蛋白、血肌酐及血膽固醇等臨床指標(biāo)。

3 臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[1]①完全緩解(CR)：24 h尿蛋白定量<0．3 g或尿蛋白/肌酐(uPCR)<300 mg/g，腎功能正常，人血白蛋白>35 g/L，尿蛋白定性陰性。②部分緩解(PR)：24h尿蛋白定量>0．3g，但<3．5g；或uPCR在300～3500 mg/g；或24h尿蛋白定量比基線水平下降50%且腎功能穩(wěn)定(血肌酐較基線水平上升<20%)。③未緩解(NR)：24 h尿蛋白定量>3．5g，且下降幅度小于基線水平的50%。④復(fù)發(fā)(Relapse)：經(jīng)治療后緩解的患者重新出現(xiàn)24 h尿蛋白定量>3．5g，或uPCR>3500 mg/g。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS17.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，應(yīng)用χ2檢驗(yàn)和t檢驗(yàn)，P<0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 兩組臨床療效對(duì)比分析 治療組總有效率82.76%，對(duì)照組總有效率70.97%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組療效高于對(duì)照組。同時(shí)觀察到在2月、4月時(shí)治療組緩解率明顯高于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.01)，在治療的早中期治療組療效更高于對(duì)照組,見附表。

附表 兩組患者治療6月緩解率比較(例)

注：各時(shí)間組間配對(duì)t檢驗(yàn)，P<0.05

2 兩組不良反應(yīng)比較 治療期間，治療組出現(xiàn)高血糖2例，肝功受損1例，白細(xì)胞減少1例，共計(jì)4例，不良反應(yīng)發(fā)生率13.79%；對(duì)照組出現(xiàn)高血糖5例，肝功受損3例，白細(xì)胞減少2例，惡心、嘔吐1例，共計(jì)11例，不良反應(yīng)生率35.48%。組間配對(duì)t檢驗(yàn)，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。

討 論

腎病綜合征病理類型主要包括微小病變性腎病、膜增生性腎小球腎炎、系膜增生性腎小球腎炎以及局灶節(jié)段性腎小球硬化、膜性腎病等。NS的治療方法主要是激素或者激素聯(lián)合免疫抑制劑治療。但治療中可能因激素依賴，激素抵抗，激素不耐受，反復(fù)發(fā)作或無(wú)法耐受藥物嚴(yán)重副反應(yīng)而使患者病情遷延不愈，無(wú)法控制，最終發(fā)展為晚期腎病腎功能衰竭。合理選擇腎病綜合征的臨床治療方案，對(duì)控制疾病，提高患者生存質(zhì)量具有重要意義。

本研究表明他克莫司(TAC)聯(lián)合小劑量激素較環(huán)磷酰胺(CTX)聯(lián)合足量激素治療腎病綜合征的緩解率高，且藥物的不良反應(yīng)少，患者耐受性好。TAC是新一代鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，是從鏈霉菌屬中分離出的發(fā)酵產(chǎn)物，可與胞漿結(jié)合蛋白12形成復(fù)合體，并通過(guò)抑制白介素-2的釋放，全面抑制T淋巴細(xì)胞活化和分泌細(xì)胞因子，其作用較環(huán)孢素效果強(qiáng)100倍[2]。TAC通過(guò)抑制T細(xì)胞的生長(zhǎng)而間接影響B(tài)細(xì)胞和抗體的生產(chǎn)，從而起到免疫抑制達(dá)到治療腎小球疾病的目的[3]。TAC除了直接抑制免疫介導(dǎo)過(guò)程，還對(duì)足細(xì)胞具有保護(hù)作用。研究發(fā)現(xiàn)腎小球足細(xì)胞瞬時(shí)受體電位陽(yáng)離子通道蛋白6(TRPC-6)可通過(guò)增加細(xì)胞鈣離子內(nèi)流來(lái)?yè)p傷足突細(xì)胞[4]。TAC可與TRPC-6結(jié)合，抑制其活性，減輕足細(xì)胞損傷。同時(shí)TAC還可直接作用于足細(xì)胞，減少鈣離子內(nèi)流造成的損傷，穩(wěn)定細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)，減少蛋白尿的形成[5]。近年來(lái)已有大量研究觀察使用TAC治療以免疫介導(dǎo)為發(fā)病機(jī)制的腎病綜合征患者的治療[6]。文獻(xiàn)報(bào)道國(guó)外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)TAC可通過(guò)加強(qiáng)糖皮質(zhì)激素受體的親和力和細(xì)胞內(nèi)受體的應(yīng)答來(lái)增加激素的免疫抑制作用[7]，故使用TAC聯(lián)合小劑量激素治療腎病綜合征即可獲得滿意的臨床療效，且藥物副作用較小。

本研究治療組較對(duì)照組發(fā)生高血糖的人數(shù)明顯少,且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。糖皮質(zhì)激素使糖原異生增加，促進(jìn)肝糖輸出，增加胰島素抵抗，從而導(dǎo)致了高血糖的發(fā)生且與使用糖皮質(zhì)激素劑量相關(guān)。英國(guó)一項(xiàng)病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)新診斷的糖尿病患者中使用糖皮質(zhì)激素的患者患糖尿病的概率是沒有使用糖皮質(zhì)激素的1．36倍。TAC組患者高血糖發(fā)生較CTX組明顯少，與小劑量激素對(duì)胰島功能影響明顯小于足量激素對(duì)胰島功能的影響有關(guān)。

本研究還觀察到治療的早中期TAC組較CTX組患者的血漿白蛋白水平明顯快速增長(zhǎng)，病情緩解率亦較高?？紤]與他克莫司通過(guò)抑制IL-2的產(chǎn)生及抑制NK細(xì)胞活性從而刺激肝細(xì)胞增殖有關(guān)[8]。同時(shí)也觀察到TAC組較環(huán)磷酰胺組治療中肝功受損的人數(shù)少、程度輕。

總之，TAC聯(lián)合小劑量激素是治療腎病綜合征的有效、安全的治療方法之一。但是，本研究觀察時(shí)間較短，還難以說(shuō)明長(zhǎng)期治療二者在療效、藥物耐受性、停藥以后復(fù)發(fā)、不良反應(yīng)等方面的差異。故現(xiàn)已對(duì)兩組患者進(jìn)行為期2年的隨訪觀察，進(jìn)一步研究二者在長(zhǎng)期維持性治療的療效、安全性、停藥后復(fù)發(fā)等方面的差異。

[1] 張 曦,和雪梅,杜薇蓓,等.雷公藤多甙聯(lián)合潑尼松治療老年人腎病綜合征的臨床研究[J].中國(guó)基層醫(yī)藥,2010,17(5):623-625.

[2] 中國(guó)成人腎病綜合征免疫抑制治療專家組.中國(guó)成人腎病綜合征免疫抑制治療專家共識(shí)[M].中華腎臟病雜志,2014,6(6):467-474.

[3] 王曉文,張曉林,徐元華,等.來(lái)氟米特聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療難治性腎病綜合征的臨床研究[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥,2010,5(13):38-40.

[4] 霍世寅，劉永恒，馬 恒，等.他克莫司聯(lián)合激素堯低分子肝素治療難治性腎病綜合征的療效觀察[J].廣州醫(yī)藥,2012,43(5):29-31.

[5] Roshanravan H, Dryer SE. ATP acting through P2Y receptors causes activation of podocyte TRPC6 channels: role of podocin and reactive oxygen species[J]. Am J Physiol Renal Physiol,2014,306(9):1088-1097.

[6] Nonaka K ,Ubara Y, Suwabe T,etal. Intractable membranous lupus nephritis showing selective improvement of sub epithelial deposits with tacos limos therapy: a case report[J]. Cline Nephrology, 2013, 80(2):140-145.

[7] 吳艷英.他克莫司聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療難治性腎病綜合征的臨床觀察[D].吉林大學(xué)，2013.

[8] Chen M，Li H，Li XY，etal．Chinese Nephropathy Membranous Study Group．Tacrolimus combined with corticosteroids in treatment of nephritic idiopathic membranous nephropathy：A multicenter randomized controlled trial[J]．Am J Med Sci，2010，339(3)：233-238．

[9] Zhengshan,Wu Qingyang. A retrospective analysis of the safety and efficacy of low dose tacrolimus (FK506) for living donor liver transplant recipients. [J].Journal of Biomedical research, 2013, 27(4):305-309.

(收稿：2015-04-24)

腎病綜合征/藥物療法 糖皮質(zhì)激素/治療應(yīng)用 他克莫司/治療應(yīng)用

R692.6

A

10.3969/j.issn.1000-7377.2015.07.057

△西安市中心醫(yī)院檢驗(yàn)科