桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院(桂林541000) 覃 源 李康慧 冷 斌 李小紅 曾 凝 覃新芳 廉 溪

拉米夫定聯(lián)合激素治療乙肝相關(guān)性膜性腎病的臨床觀察*

桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院(桂林541000) 覃 源 李康慧 冷 斌 李小紅 曾 凝 覃新芳 廉 溪

目的：觀察拉米夫定聯(lián)合激素治療乙肝相關(guān)性膜性腎病的臨床療效。方法：48例乙肝相關(guān)性膜性腎病患者隨機(jī)分為兩組,對(duì)照組23例予拉米夫定100mg,1次/d,口服,連續(xù)12個(gè)月。治療組25例予拉米夫定(100mg,1次/d,口服,連續(xù)12月)治療7d后加醋酸潑尼松正規(guī)治療[1mg/(kg·d)],8周后規(guī)律減量。結(jié)果：治療12月后治療組24h尿蛋白定量1.28±1.06g/d 較對(duì)照組的1.91±1.13g 明顯減少(P<0.05)；血漿白蛋白為39.64±5.12g/L較對(duì)照組的34.2±4.81g/L明顯升(P<0.05)；HBV-DNA水平兩組無(wú)差異(P>0.05)。結(jié)論：拉米夫定聯(lián)合激素對(duì)治療乙肝相關(guān)性膜性腎病有較好療效。

乙型肝炎病毒感染和乙型肝炎病毒攜帶者是乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎(HBV-GN) 的易感因素,我國(guó)乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎發(fā)病率亦隨乙型肝炎的高發(fā)而居高不下,其腎臟病理類型上以膜性腎病(MGN) 最常見。而乙肝病毒相關(guān)性膜性腎病(HBV-MGN)在國(guó)內(nèi)外都缺乏切實(shí)有效的治療方法,無(wú)統(tǒng)一的治療原則可循。2008年3月至2013年3月我們應(yīng)用拉米夫定聯(lián)合激素治療乙肝病毒相關(guān)性膜性腎病取得一定療效,現(xiàn)報(bào)道如下。

對(duì)象與方法

1 對(duì) 象 經(jīng)腎臟活檢確診為乙肝相關(guān)性膜性腎病(HBV-MGN)患者48例，男27例，女21例，平均年齡35.5±11.9歲。入選標(biāo)準(zhǔn)參照1989年北京“乙肝病毒相關(guān)性腎炎座談會(huì)”制定的三條標(biāo)準(zhǔn)：①血清HBV抗原陽(yáng)性；②病理診斷腎小球腎炎，并除外狼瘡性腎炎等繼發(fā)性腎小球疾病；③免疫熒光提示HBV抗原陽(yáng)性或找到HBV抗原[1]，并病理分型為膜性腎病的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①其它繼發(fā)因素引起的大量蛋白尿，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡，腫瘤及藥物等原因引起；②抗HAV、抗HCV和人類免疫缺陷病毒抗體(抗HIV)陽(yáng)性者；③嚴(yán)重腎功能異常：血清肌酐大于正常上限2倍者；④血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶在正常上限5倍以上或膽紅素升高者；⑤篩選前半年曾用過抗病毒藥、激素、免疫調(diào)節(jié)劑、細(xì)胞毒藥物；⑥妊娠、哺乳期及未能有效避孕者；⑦有嚴(yán)重器質(zhì)性疾病及拉米夫定過敏者。48例患者簽署知情同意書后隨機(jī)分為兩組，治療組25例,男14例,女11例；年齡18～60歲,平均年齡35.1±11.2歲。對(duì)照組23例,男13例,女10例；年齡19～59歲,平均年齡35.9±11.8歲。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,兩組在臨床表現(xiàn)、性別比、年齡等方面均有可比性。

2 方 法 對(duì)照組23例采用拉米夫定(葛蘭素史克制藥蘇州有限公司,批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20030581),100 mg/d,同時(shí)給予雙嘧達(dá)莫、阿司匹林等一般治療，療程12月；治療組25例采用拉米夫定100 mg/d,治療7d后加醋酸潑尼松[1mg/(kg·d)],8周后規(guī)律減量 治療,其它治療同對(duì)照組。

3 觀察指標(biāo)及療效標(biāo)準(zhǔn) HBV-DNA定量；肝功能:谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、總膽紅素、直接膽紅素；腎功能：血尿素氮(BUN)、血肌酐(SCR)；血常規(guī)；尿常規(guī)、24h尿蛋白定量。臨床療效標(biāo)準(zhǔn)[2]：①完全緩解：臨床癥狀完全消失,尿常規(guī)提示尿蛋白轉(zhuǎn)陰，24h尿蛋白定量正常,血清白蛋白≥35g/L,肝功ALT,腎小球?yàn)V過率正常；②部分緩解：臨床癥狀緩解,24h尿蛋白定量較治療前下降≥50%,血清白蛋白≥30g/L,腎小球?yàn)V過率正常,肝功能ALT較治療前下降≥50%；③無(wú)效：臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室檢查較治療前均無(wú)明顯改善。病毒學(xué)療效標(biāo)準(zhǔn)： ①完全應(yīng)答：PCR 法測(cè)定血清HBV-DNA定量下降至測(cè)不出(<1000copy/ml)；②無(wú)應(yīng)答：血清HBV-DNA定量下降<2個(gè)對(duì)數(shù)級(jí)；③部分應(yīng)答：介于上述二者之間。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用 SPSS17.0軟件,對(duì)HBV-DNA定量進(jìn)行對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換,計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,兩兩比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 兩組臨床療效比較 見表1。治療組總緩解率76%,高于對(duì)照組的65%(P<0.05)。

表1 兩組治療后臨床療效比較

注：與對(duì)照組比較，▲P<0.05

2 兩組臨床生化指標(biāo)比較 見表2。兩組在24h尿蛋白定量、血漿白蛋白、血肌酐,對(duì)比治療前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示治療有效。而兩組患者谷丙轉(zhuǎn)氨酶(u/L) 治療前后比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療組24h尿蛋白定量1.28±1.06g/d 較對(duì)照組的1. 91±1.13g 明顯減少(P<0.05)；血漿白蛋白39.64±5.12g/L較對(duì)照組的34.2±4.81g/L明顯升(P<0.05)。

表2 兩組治療前后生化指標(biāo)比較±s)

注：與治療前比較,*P<0.05；與對(duì)照組比較,▲P<0.05

3 病毒學(xué)療效比較 見表3。治療隨訪期間HBV-DNA比較，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表3 兩組治療前后外周血HBV-DNA水平(Lg copy數(shù))比較

注：與治療前比較,*P<0.05

4 副作用 治療組25例在12個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)5例次的呼吸道感染，對(duì)照組23例在12個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)3例次的呼吸道感染，以上8例次呼吸道感染經(jīng)抗感染治療后均可痊愈。兩組中各有2例出現(xiàn)血糖升高，經(jīng)控制飲食后血糖可降至正常。兩組均未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重用藥副作用。

討 論

拉米夫定是作用乙型肝炎病毒DNA聚合酶的胞嘧啶核苷類似物,通過細(xì)胞內(nèi)磷酸化后競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合脫氧胞嘧啶核苷酸(dNTP)抑制乙型肝炎病毒DNA的逆轉(zhuǎn)錄和復(fù)制,是控制肝臟慢性炎癥及改善肝組織學(xué)病變的安全有效藥物[3]。應(yīng)用類固醇激素可誘導(dǎo)蛋白尿緩解或減輕腎病的進(jìn)展，其機(jī)制與改變免疫復(fù)合物在腎小球基底膜的形成有關(guān)。國(guó)內(nèi)何光向認(rèn)為類固醇激素可促進(jìn)乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎緩解[4]。筆者認(rèn)為鑒于類固醇激素控制大量蛋白尿的療效確切,可有效延緩腎病進(jìn)展至腎功能衰竭的末期，故類固醇激素治療對(duì)患者是有利的,但治療期間應(yīng)密切監(jiān)測(cè)肝功能和乙肝病毒復(fù)制情況。本組資料表明,治療組和對(duì)照組的臨床生化指標(biāo)對(duì)比治療前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，總緩解率治療組高于對(duì)照組(P<0.05)，提示拉米夫定聯(lián)合激素治療更為有效。兩組的病毒學(xué)指標(biāo)對(duì)比治療后有顯著性下降(P<0.05)，但兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),兩組均表現(xiàn)出較好的控制病毒復(fù)制作用,這與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果一致[5]。治療組和對(duì)照組治療期間均未出現(xiàn)嚴(yán)重副作用，但治療組和對(duì)照組分別有1例患者于服用拉米夫定18個(gè)月和21個(gè)月時(shí)出現(xiàn)HBV-DNA升高,考慮為拉米夫定耐藥，改為阿德福韋酯口服后HBV-DNA水平可下降。

總之，激素聯(lián)合拉米夫定治療在抑制腎臟疾病的免疫反應(yīng)、降低蛋白尿、保護(hù)腎功能的同時(shí)，亦可抑制乙型肝炎病毒復(fù)制，對(duì)治療乙肝相關(guān)性膜性腎病有較好療效。

[1] 中華內(nèi)科雜志編委會(huì).乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎座談會(huì)紀(jì)要[J].中華內(nèi)科雜志,1990,29(9)：519.

[2] 中華內(nèi)科雜志編委會(huì).原發(fā)性腎小球疾病分型與治療及診斷標(biāo)準(zhǔn)專題座談會(huì)紀(jì)要[J].中華內(nèi)科病雜志,1993,32：131-134.

[3] 袁 瑾，孫言平，何 旺.正清風(fēng)痛寧聯(lián)合拉米夫定治療乙肝炎病毒相關(guān)性腎炎34例[J].陜西中醫(yī)，2014，35(9)：1176-1178.

[4] 何光向,鄭宋明.HBV相關(guān)性腎炎的診斷與治療[J].浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志,2008,18(6)：358.

[5] Akuta N,Kumada H.In fluence of hepatitis B virus genoty peson the response to antiviral therapies[J].J Antimicrob Hemother,2010,55(2)：139-142.

(收稿：2014-10-10)

*廣西壯族自治區(qū)衛(wèi)生廳自籌經(jīng)費(fèi)科研課題(Z2009047)

乙型肝炎 腎小球腎炎,膜性/藥物療法 拉米夫定/治療應(yīng)用 潑尼松/治療應(yīng)用

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10.3969/j.issn.1000-7377.2015.06.052