陜西中醫(yī)學(xué)院第二臨床醫(yī)學(xué)院(咸陽712000) 高 靜 陳蓓蕾 綜述 董昌虎 審校

·綜 述·

三氧化二砷治療腫瘤臨床應(yīng)用進(jìn)展*

陜西中醫(yī)學(xué)院第二臨床醫(yī)學(xué)院(咸陽712000) 高 靜 陳蓓蕾 綜述 董昌虎▲審校

三氧化二砷是中藥砒霜的重要成分,目前研究發(fā)現(xiàn)三氧化二砷除對治療急性早幼粒細(xì)胞白血病有明顯的臨床療效外,與其他藥物協(xié)同應(yīng)用于骨髓異常綜合征、多發(fā)性骨髓瘤等其他血液系統(tǒng)疾病亦有一定效果；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),三氧化二砷能通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制VEGF合成、抑制腫瘤細(xì)胞增殖和侵襲等多種機(jī)制起到抗腫瘤作用,亦可應(yīng)用于多種實(shí)體瘤的臨床治療。

砷是一種氮族元素,一般以三價或五價形式廣泛存在于自然界中,目前,在醫(yī)學(xué)界研究較多的為三氧化二砷(As2O3),是中藥砒霜的主要成分之一,主要應(yīng)用于白血病及其他惡性腫瘤的治療,隨著對其研究的不斷深入,其抗腫瘤作用日益受到人們重視,臨床應(yīng)用越來越廣泛,本文就三氧化二砷治療腫瘤的臨床應(yīng)用作一綜述。

1 三氧化二砷作為藥物發(fā)展簡介 三氧化二砷作為藥物使用距今已有2000余年[1],主要用于惡瘡、鼠疫、瘧疾等治療,但由于劇毒性掩蓋了人們對其治療作用的探究。20世紀(jì)30年代,西方學(xué)者應(yīng)用其治療白血病,但效果不甚滿意,直到20世紀(jì)70年代,我國學(xué)者研制以砷劑作為主要成分的“癌靈一號”應(yīng)用于多種血液病并不斷改進(jìn),最終實(shí)踐證明其對急性早幼粒細(xì)胞白血病療效最佳[2],并且能夠獲得較為滿意的CR率[3]，此后進(jìn)一步實(shí)驗證明砷劑具有誘導(dǎo)白血病細(xì)胞分化和凋亡的雙重藥理作用[4],這一發(fā)現(xiàn)引起了國內(nèi)外學(xué)者廣泛興趣,隨后對于三氧化二砷治療腫瘤的各種研究層出不窮,近年來,實(shí)踐證明三氧化二砷除對急性早幼粒細(xì)胞白血病療效確切外，還對治療慢性粒細(xì)胞白血病、骨髓增生異常綜合征等其它血液系統(tǒng)疾病有效，甚至發(fā)現(xiàn)對多種的惡性實(shí)體瘤也有很好的抗癌作用,例如肝癌、結(jié)腸癌等。

2 三氧化二砷的臨床應(yīng)用

2.1 血液系統(tǒng)疾病的治療 ①急性早幼粒細(xì)胞白血病的治療：急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)約占急性髓系白血病10%～15%,往往易并發(fā)彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)或原發(fā)性纖維蛋白溶解導(dǎo)致嚴(yán)重出血而早期死亡,曾一度被認(rèn)為是最為兇險的急性白血病。三氧化二砷能通過多條途徑誘導(dǎo)APL細(xì)胞凋亡、降解PML-RAR 融合蛋白、同時與其他化療藥物協(xié)同作用去除白血病啟動細(xì)胞等機(jī)制，以達(dá)到治療APL的目的。目前研究表明，對于聯(lián)合化療復(fù)發(fā)、不能耐受全反式維甲酸(ATRA)治療的、完全緩解后鞏固治療以及部分初發(fā)的APL患者均可以應(yīng)用砷劑治療。美國國家癌癥綜合網(wǎng)(NCCN)指南2006年開始推薦三氧化二砷用于治療標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)失敗的APL，2007年開始又再次將其作為不能耐受化療的APL首選用藥之一。Lengfelder等[5]總結(jié)了15年中近14個以三氧化二砷治療復(fù)發(fā)APL的臨床研究資料，認(rèn)為單用三氧化二砷誘導(dǎo)復(fù)發(fā)APL患者獲得二次緩解率(CR2)達(dá)86%，而2年生存率可達(dá)到50%～81%；近年來，三氧化二砷與ATRA聯(lián)合化療亦廣泛用于治療APL，能夠縮短達(dá)到CR的時間，未見長期毒副作用，療效確切[6]。房微等[7]應(yīng)用以三氧化二砷為有效成份的復(fù)方黃黛片，治療急性早幼粒細(xì)胞性白血病32例，完全緩解29例，除納差、惡心腹脹等胃腸道反應(yīng)外，其他不良反應(yīng)輕微。②骨髓增生異常綜合征的治療：骨髓增生異常綜合征( MDS)是一種起源于造血干細(xì)胞，以骨髓造血細(xì)胞病態(tài)造血、向急性髓系白血病轉(zhuǎn)化的高風(fēng)險為主要特征的克隆性疾病，盡管目前免疫抑制劑的使用、造血干細(xì)胞移植及聯(lián)合化療可使部分患者獲得一定療效,但這些方法并不適合于大多數(shù)老年患者,近年來，隨著MDS發(fā)病機(jī)制與遺傳學(xué)、分子生物學(xué)的研究，MDS的治療也取得了較大進(jìn)展，三氧化二砷聯(lián)合沙利度胺已被推薦為治療MDS的藥物[8]。韋葦?shù)萚9]報道三氧化二砷聯(lián)合沙利度胺治療MDS的20例病人中，總有效率達(dá)75%，且不良反應(yīng)少；張雅西等[10]報道應(yīng)用三氧化二砷聯(lián)合沙利度胺治療MDS的20例病人中總有效率達(dá)到90%；郭天劍等[11]報道的應(yīng)用三氧化二砷與阿糖胞苷聯(lián)合治療MDS的38例病人中,總有效率達(dá)89.47%,且不良反應(yīng)較輕,能良好耐受。③慢性粒細(xì)胞白血病的治療：慢性粒細(xì)胞性白血病(CML)是發(fā)生在早期的多能造血干細(xì)胞上的惡性骨髓增生性疾病(獲得性造血干細(xì)胞惡性克隆性疾病)，酪氨酸激酶抑制劑為其主要治療藥物，但近年來多藥耐藥不斷出現(xiàn),治療效果不甚滿意，三氧化二砷能夠通過對骨髓微環(huán)境的影響、下調(diào)BCR/ABL融合蛋白和STAT1蛋白、抑制新生血管形成、去甲基化等作用抗白血病細(xì)胞生成逐漸受到重視。張影等[12]應(yīng)用三氧化二砷與沙利度胺聯(lián)合治療慢性粒細(xì)胞白血病加速期患者11例，獲得較為滿意的有效率，且不良反應(yīng)輕微，可以良好耐受。④多發(fā)性骨髓瘤的治療：多發(fā)性骨髓瘤(MM)是單克隆漿細(xì)胞惡性增殖性疾病，好發(fā)于中老年人，目前治療主要以聯(lián)合化療和造血干細(xì)胞移植為主，但耐受性較差。三氧化二砷通過免疫介導(dǎo)作用、下調(diào)BclXl和Bcl2的合成以及阻礙VEGF的分泌從而抑制骨髓瘤細(xì)胞的合成介導(dǎo)其凋亡。付堃[13]應(yīng)用反應(yīng)停聯(lián)合三氧化二砷治療多發(fā)性骨髓瘤51例，部分緩解31例，總有效率為90.19%，未發(fā)生明顯不良反應(yīng)；王琰等[14]應(yīng)用三氧化二砷聯(lián)合低劑量沙利度胺治療老年性多發(fā)性骨髓瘤總有效率 76.2%，其中 14 例初治患者有效率78.57%；12 例難治復(fù)發(fā)患者有效率75%，毒副作用明顯減少。

2.2 實(shí)體瘤的治療 ①肝癌的治療：原發(fā)性肝癌是目前十分常見的惡性腫瘤，手術(shù)切除是主要治療方法，但多數(shù)患者一經(jīng)確診即為中晚期階段，已失去最佳手術(shù)時機(jī)，僅能靠藥物化療或經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞術(shù)( TACE)等各種綜合療法作為姑息治療，但所用藥物方法效果不甚理想，目前各項研究表明三氧化二砷具有誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡、抑制VEGF生成、抑制腫瘤細(xì)胞增殖和侵襲的作用[15]，臨床單用三氧化二砷化療效果優(yōu)于其他藥物，能夠緩解疼痛、提高患者生存質(zhì)量、胃腸道及血液毒性輕微、耐受性好，能夠取得滿意的臨床療效[16]；胡琴等[17]研究認(rèn)為TACE聯(lián)合三氧化二砷治療原發(fā)性肝癌能夠提高1年生存率、改善生活質(zhì)量，不良反應(yīng)可耐受，值得臨床進(jìn)一步應(yīng)用和推廣。②其他腫瘤的治療：徐爾迪等[18]通過應(yīng)用三氧化二砷治療胃癌裸鼠移植瘤模型，發(fā)現(xiàn)三氧化二砷能夠通過下調(diào)VEGF受體相關(guān)蛋白表達(dá)從而抑制腫瘤血管及淋巴管生長，進(jìn)而有效抑制胃癌移植瘤的生長和轉(zhuǎn)移；苑紅梅等[19]研究表明三氧化二砷可能通過抑制大腸癌干細(xì)胞的生長從而抑制大腸癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移；此外，三氧化二砷在誘導(dǎo)大腸癌、肺癌、食管癌等惡性腫瘤細(xì)胞凋亡方面均取得良好效果，但對于臨床實(shí)際應(yīng)用劑量和時間還在進(jìn)一步的探索中。

3 結(jié) 語 目前,三氧化二砷不論在治療惡性血液病或?qū)嶓w瘤方面,均取得較好的臨床療效,但在治療同時需注意胃腸道反應(yīng)、心臟毒性、腎臟毒性等其他不良反應(yīng)；三氧化二砷作為新型抗癌藥物,其復(fù)雜的抗腫瘤機(jī)制以及與其他藥物協(xié)同作用機(jī)制還待進(jìn)一步研究,我們相信隨著對三氧化二砷的不斷深入研究,其臨床應(yīng)用將會得到更為廣泛的推廣和完善。

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(收稿：2015-01-20)

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*陜西省咸陽市科技計劃項目[2012K16-03(3)]

腫瘤/藥物療法 砷劑/治療應(yīng)用 綜述文獻(xiàn)專題

R730.5

A

10.3969/j.issn.1000-7377.2015.06.054

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