陜西省人民醫(yī)院(西安710068) 席 婧 王養(yǎng)維 李 輝 師 柔 高 珊 李曉燕

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住院成人2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者的代謝變化

陜西省人民醫(yī)院(西安710068) 席 婧 王養(yǎng)維▲李 輝 師 柔 高 珊 李曉燕

目的：探討住院成人2型糖尿病(T2DM)合并非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者的代謝變化,分析T2DM合并NAFLD的危險因素。方法：收集302例住院成人2型糖尿病患者的臨床資料,根據(jù)上腹部超聲,將其分為T2DM無合并NAFLD組135例(A組),T2DM合并NAFLD組167例(B組),對其一般情況、肝酶、糖脂代謝指標、胰島素水平、腎功、纖維蛋白原(Fg)、同型半胱氨酸(HCY)、超敏C反應蛋白(HS-CRP)等指標的進行比較分析。結(jié)果：B組患者BMI、腰圍(WC)、空腹胰島素(FINS)、餐后胰島素(2hINS)、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、r-谷氨?；D(zhuǎn)氨酶(GGT)、甘油三酯(TG)、尿酸(UA)、尿微量白蛋白(mAlb)、Fg、HCY、HS-CRP較A組顯著增高(P<0.05)，年齡、病程、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、脂蛋白a[LP(a)]較A組顯著降低(P<0.05)。Logistic回歸分析得出BMI、WC、ALT、TG、UA、Fg、HCY為NAFLD的獨立危險因素。結(jié)論：肥胖及ALT、TG、UA、Fg、HCY的升高共同促進NAFLD的發(fā)生。

我國已經(jīng)成為全球糖尿病人數(shù)最多的國家，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是糖尿病的重要并發(fā)癥之一，其患病率正逐年上升。有研究指出，T2DM合并脂肪肝者其大血管并發(fā)癥(包括冠心病、腦梗死)、腎病、周圍神經(jīng)病變發(fā)生率明顯升高[1]，尤為重要的是在一些前瞻性研究結(jié)果中證實，NAFLA可預測2型糖尿病和心血管疾病的發(fā)生[2],從而引起各國內(nèi)分泌和心血管等相關學科的高度重視,相繼頒布防治指南,尤其在NAFLD形成機制、早期診斷、干預、藥物治療的探索進展十分迅速。本研究通過探討T2DM合并NAFLD患者的臨床代謝特點，分析合并NAFLD的危險因素，旨在為T2DM合并NAFLD的防治提供理論依據(jù)。

對象與方法

1 對 象 選取2013年2月至2014年5月于我院內(nèi)分泌科住院的成人T2DM患者302例，均符合世界衛(wèi)生組織(WHO)1999年2型糖尿病診斷標準,根據(jù)腹部超聲結(jié)果,分為T2DM無合并NAFLD組135例(A組)、T2DM合并NAFLD組167例(B組)。非酒精性脂肪性肝病診斷依據(jù)中華醫(yī)學會肝病學分會2010年NAFLD診療指南中的診斷標準[3]；排除標準：飲酒量>140g/周(男)、>70g/周(女)、病毒性肝炎、藥物性肝病、Wilson病、自身免疫性肝病、全胃腸外營養(yǎng)、嚴重的感染、惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、糖尿病酮癥酸中毒、高滲性昏迷等急性并發(fā)癥、甲狀腺疾病、膽管梗阻、妊娠等。

2 方 法 ①體格檢查：記錄患者的年齡、性別、病程，由專人測量身高、體重、腰圍、臀圍、血壓(SBP/DBP),計算體重指數(shù)(BMI)=體重(kg)/身高2(m2),測量腰圍(WC),取立位，雙腿分開與肩同寬，測量肋骨下緣與髂骨棘連線中點水平的周徑，臀圍的測量取立位時經(jīng)兩側(cè)股骨大轉(zhuǎn)子的連線水平。②生化指標：采用葡萄糖氧化酶法測量空腹血糖(FPG)、餐后2h血糖(2hPG)；化學發(fā)光免疫法檢測空腹胰島素(FINS)、餐后胰島素(2hINS)；采用全自動糖化血紅蛋白分析儀HA-8160檢測患者的糖化血紅蛋白水平(HBA1c)；采用全自動生化儀檢測丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、r-谷氨?；D(zhuǎn)氨酶(GGT)、堿性磷酸酶(ALP)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、載脂蛋白A(ApoA)、載脂蛋白B(ApoB)、脂蛋白a(LPa)、尿酸(UA)、胱抑素C(Cys-C)、視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)、同型半胱氨酸(HCY)；免疫比濁法檢測尿微量白蛋白(mAlb)，肌酐(Cr)采用酶法，計算mAlb/Cr；血液分析儀檢測白細胞計數(shù)(WBC)；采用免疫比濁法檢測纖維蛋白原(Fg)；采用免疫散射比濁法檢測超敏C-反應蛋白(HS-CRP)；采用放射免疫法檢測甲狀腺功能(T3、T4、THS)；采用穩(wěn)態(tài)評估法計算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=FPG(mmol/L)×FINS(pmol/L)/22.5。③腹部超聲：對所有患者進行上腹部超聲,對肝臟進行縱橫和多個切面掃查,觀察其大小、形態(tài)、內(nèi)部及后方回聲和周圍血管的血流情況。具備以下異常中的兩項或以上者可診斷為脂肪肝：肝臟的近場回聲增強，遠場回聲減弱；肝臟實質(zhì)回聲致密，強于腎臟實質(zhì)；肝內(nèi)血管和膽道結(jié)構(gòu)顯示不清。

3 統(tǒng)計學方法 采用SAS9.3軟件進行數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計分析。計量資料先采用Shapiro-Wilk Test正態(tài)性檢驗,符合正態(tài)分布且方差齊者,組間比較采用t檢驗。符合正態(tài)分布且方差不齊，采用Satterthwaite近似t檢驗。不符合正態(tài)分布者，組間比較采用秩和檢驗。計數(shù)資料組間比較采用卡方檢驗。多因素比較采用Logistic逐步回歸進行危險因素比較。P<0.05差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

1 兩組一般情況及生化指標比較 見表1。B組患者BMI、WC、FINS、2hINS、HOMA-IR、ALT、AST、GGT、TG、UA、mAlb、Fg、HCY、HS-CRP顯著高于A組，年齡、病程、HDL-C、LP(a)顯著低于A組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。兩組間的性別、臀圍、SBP、DBP、FPG、2hPG、HBA1c、ALP、TC、LDL-C、ApoA1、ApoB、CysC、RBP、mAlb/Cr、WBC差別無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表1 兩組一般情況及生化指標的比較

組 別n收縮壓(mmHg)舒張壓(mmHg)空腹血糖(mmol/L)餐后血糖(mmol/L)空腹胰島素(uIU/ml)餐后胰島素(uIU/ml)A組135122．9±14．4876．48±9．538．56±2．7717．4±4．959．97±5．7935．2±27．73B組167124．5±15．0778．56±9．268．33±2．0517．3±4．4912．5±6．2454．49±42．2P值>0．05>0．05>0．05>0．05<0．05<0．05

組 別nHbAlc(%)ALT(U/L)AST(U/L)GGT(U/L)ALP(U/L)TG(mmol/L)A組1359．0±2．7718．7±10．6519．17±6．3321．99±30．4883．0±27．481．56±1．1B組1679．0±2．2230．5±23．8324．9±11．4233．26±35．7885．2±23．962．58±1．8P值>0．05<0．05<0．05<0．05>0．05<0．05

組 別nTC(mmol/L)HDL?C(mmol/L)LDL?C(mmol/L)ApoA1(g/L)APOB(g/L)脂蛋白a(mg/L)A組1354．78±1．071．18±0．292．91±0．761．21±0．20．82±0．2185．22±168．45B組1674．97±1．191．07±0．272．96±0．871．1±0．190．89±0．29160．42±207．95P值>0．05<0．05>0．05>0．05>0．05<0．05

組 別nUA(μmol/L)Cys?C(mg/L)RBP(mg/L)mALB(mg/L)mALB/CREA(mg/g肌酐)WBC(×109/L)A組135271．78±75．41．1±0．538．59±1115．6±37．5320．1±48．076．2±1．74B組167314．8±68．021．0±0．2640．5±13．0328．4±76．8133．±134．976．6±1．65P值<0．05>0．05>0．05<0．05>0．05>0．05

組別nHCY(μmol/L)HS?CRP(mg/L)HOMA?IRT3(ng/dl)T4(ng/dl)TSH(uIU/L)Fg(g/L)A組1359．19±2．991．47±4．843．85±2．86141．48±36．548．89±5．392．02±2．043．12±0．59B組16714．5±5．633．6±13．464．64±2．6148．3±37．988．34±2．232．17±2．250．41±0．54P值<0．05<0．05>0．05>0．05>0．05>0．05<0．05

2 NAFLD危險因素Logistic回歸分析 見表2。以NAFLD為因變量(有為1，無為0)，對上述18個與合并NAFLD相關的變量進行Logistic逐步回歸，最終入選因素為：BMI、WC、ALT、TG、UA、Fg、HCY即以上因素可認為是導致合并NAFLD的危險因素。

表2 NAFLD影響因素的Logistic回歸分析結(jié)果

討 論

NAFLD是一種與胰島素抵抗(IR)、肥胖和遺傳易感性相關的代謝性肝臟損傷性疾病,其病理改變主要是彌漫性肝細胞大泡性脂肪變,患者無過量飲酒史,其疾病譜包括非酒精性單純性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及相關的肝硬化和肝細胞癌。NAFLD與胰島素抵抗(IR)和代謝綜合征(MS)密切相關，被認為是代謝綜合征在肝臟的表現(xiàn),肥胖、糖脂代謝紊亂等單獨或共同成為NAFLD的易感因素。目前NAFLD的發(fā)病機制主要是“二次打擊學說”,初次打擊主要是IR，IR導致血清中游離脂肪酸(FFA)增多，而肝細胞對FFA的過量攝入導致線粒體氧化超載,良性肝細胞內(nèi)過量脂質(zhì)沉積導致肝細胞的脂肪變性，為脂質(zhì)過氧化提供了反應基質(zhì)，引起脂肪性肝炎，繼而進展為肝纖維化和肝硬化。本研究結(jié)果顯示,B組的胰島素水平、HOMA-IR較A組顯著升高，這符合“二次打擊學說”所提出的脂肪肝的發(fā)病機制。NAFLD又可以加重IR，兩者相互影響，糖尿病合并NAFLD者更容易出現(xiàn)MS相關組分的異常和相關并發(fā)癥。

從本資料中可以看出兩組的年齡和病程比較有顯著差異，T2DM合并NAFLD相對低齡化、病程相對較短，有研究指出，終末期肝病是2型糖尿病患者死亡的重要原因之一，應早期干預。本研究得出BMI、WC為NAFLD的獨立危險因素，提示T2DM合并NAFLD患者存在肥胖、腹型肥胖。有研究指出，NAFLD與肥胖關系密切，BMI是目前公認實用的等級評估的重要指標[4]。腹型肥胖提示著腹內(nèi)脂肪堆積，而IR常與肥胖尤其是腹型肥胖并存，兩者可互為因果關系，NAFLD是肥胖相關性的肝病，是脂肪在肝內(nèi)過度沉積，為內(nèi)臟脂肪含量的重要標志，獨立于肥胖和皮下脂肪組織，腹型肥胖可能為NAFLD重要的預測因子。本研究資料顯示TG、ALT、UA為NAFLD的獨立危險因素,這些都是胰島素抵抗相關性指標。IR導致葡萄糖不能被充分利用，而脂肪酸和葡萄糖合成TG增加，脂蛋白酶活性降低引起血中TG增高。ALT是NAFLD的一種標志物，它反映肝臟脂肪含量，ALT在正常范圍升高，MS及相關組分疾病患病率也隨之升高，說明ALT與IR密切相關[5]。高尿酸血癥也為代謝性疾病，常與肥胖、糖脂代謝異常等同時發(fā)生，隨著UA水平升高，NAFLD的發(fā)生風險也增加[6]。HCY是一種含硫氨基酸，為蛋氨酸的中間代謝產(chǎn)物,T2DM合并NAFLD患者缺乏葉酸、VitB6及VitB12，使甲硫氨酸代謝酶活性降低，導致HCY代謝失調(diào)，不能進行轉(zhuǎn)化,從滯留的細胞內(nèi)釋放入血,導致其在血清中的水平升高，并且HCY主要在肝臟進行合成和分解，肝臟是HCY的重要調(diào)節(jié)器官，HCY升高促進肝臟的氧化應激和脂質(zhì)過氧化，從而促使脂肪肝的發(fā)生。纖維蛋白原(Fg)是一種急性時相反應蛋白，由肝臟合成，脂肪肝患者同時存在脂代謝異常，血脂如TG、TC可造成血粘度增加，可引起紅細胞壓積、紅細胞聚集指數(shù)等指標變化，紅細胞聚集增加可使纖維蛋白原升高，同時Fg在凝血酶的作用下交聯(lián)為纖維蛋白，促進血小板的聚集，F(xiàn)g還可使紅細胞表面負電荷減少，紅細胞聚集性增加，使血液處于高凝狀態(tài)，血液粘稠度增加，進一步加重肝臟缺血。有研究顯示，糖尿病患者體內(nèi)處于高凝狀態(tài)，血漿中Fg明顯高于正常人和未檢出血管病變的患者[7]，脂肪肝患者的Fg較健康體檢者顯著升高[8],具體原因仍需進一步探究。

綜上所述，在多因素的Logistic回歸分析得出，BMI、WC、ALT、TG、UA、Fg、HCY為NAFLD的危險因素。目前尚沒有專用于NAFLD治療的藥物獲批，改善胰島素抵抗和糖脂代謝紊亂對NAFLD有間接治療作用，如吡格列酮用于治療NASH有效(已有肝活檢樣本證實)。臨床上通過合理減重、嚴格的控制血糖和血脂等方法來改善NAFLD。本研究有不足之處，仍需臨床大樣本、科學的實驗設計、前瞻性研究加以證實。

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(收稿：2014-09-16)

糖尿病,2型 脂肪肝 胰島素抗藥性 半胱氨酸 纖維蛋白原 危險因素

R587.1

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10.3969/j.issn.1000-7377.2015.06.036