王偉明 李路明 郝紅偉 胡春華 劉方軍 馬伯志 文雄偉 清華大學(xué)航天航空學(xué)院 （北京 100084）

醫(yī)療器械召回是在發(fā)現(xiàn)醫(yī)療器械存在缺陷或醫(yī)療器械的使用會危及公共安全健康時所采取的行動，目的是確保醫(yī)療器械使用的安全性并消除其對公共安全健康的威脅。醫(yī)療器械召回并不總是意味著必須立即停止使用該器械或?qū)⒃撈餍低嘶氐街圃焐蹋倩赜袝r僅表示醫(yī)療器械需要進行檢查，調(diào)整或者修理[1]。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）按召回事件的嚴重和緊迫性，分為三級：一級代表最高風(fēng)險等級的召回，使用產(chǎn)品可能造成嚴重的不良后果或者死亡；二級代表中等風(fēng)險等級的召回，使用產(chǎn)品可能產(chǎn)生暫時的或醫(yī)學(xué)上可逆的不良后果，不能引發(fā)嚴重不良后果；三級代表最低風(fēng)險等級的召回，不太可能造成不良后果[2,3]。FDA 是國際上開展醫(yī)療器械產(chǎn)品召回工作比較成熟的機構(gòu)之一。

本次分析著重介紹美國FDA 對神經(jīng)刺激類產(chǎn)品的召回情況，尤其是DBS 和SCS 產(chǎn)品，為臨床使用風(fēng)險較高器械。旨在為我國高端醫(yī)療器械類產(chǎn)品的審評，檢測監(jiān)測，相關(guān)領(lǐng)域研究和產(chǎn)品制造商提供參考。從而盡量避免潛在傷害事件發(fā)生，推動我國高風(fēng)險高端醫(yī)療器械的發(fā)展。

1.研究材料和方法

登陸FDA 官方網(wǎng)站，進入Medical Device Recalls，即可檢索神經(jīng)調(diào)控類產(chǎn)品歷年的召回事件，重點根據(jù)產(chǎn)品類別對召回原因進行分類整理。

參照國際上產(chǎn)品召回制度中對產(chǎn)品缺陷的分類理論[2]，結(jié)合神經(jīng)刺激類產(chǎn)品的特點，將召回原因分為7 類：生產(chǎn)制造，設(shè)計，包裝和標簽，以及非長期植入輔助部分，說明書，元件失效和系統(tǒng)缺陷。

2.結(jié)果

世界上神經(jīng)刺激類器械的主要生產(chǎn)廠家有Medtronic，St. Jude Medical 和Boston Scientific。文獻[4]和[5]對這三家生產(chǎn)的神經(jīng)刺激器產(chǎn)品闡述了充電過程發(fā)熱的對比研究，這和FDA 召回中充電發(fā)熱相對應(yīng)。本次分析主要針對Medtronic，St. Jude Medical 和Boston Scientific 這三家公司的相關(guān)產(chǎn)品展開，與之前相關(guān)FDA 召回事件研究相比[2,3]，具有針對性更強的特點。

2.1 Medtronic

Medtronic 神經(jīng)調(diào)控業(yè)務(wù)涉及：DBS，SCS，Interstim 骶神經(jīng)電刺激和鞘內(nèi)藥物輸注類產(chǎn)品。對Medtronic 神經(jīng)調(diào)控部門，F(xiàn)DA 網(wǎng)站上歷年所有召回事件分析。2006.10.20-2015.1.12 召回事件共105 條。其中1 級召回42 條(40%)，2 級召回60 條(57.1%)，3 級召回3 條(2.9%)。二級召回為最多。表1 為Medtronic 神經(jīng)調(diào)控部門各召回等級召回事件數(shù)量統(tǒng)計。

圖1 為2006.10.20-2015.1.12 召回事件條數(shù)和對應(yīng)的年份分布圖，從圖中可以看出2008 年召回數(shù)量最多，隨后召回事件維持在一個相對較低的水平。總體看，神經(jīng)調(diào)控類產(chǎn)品召回事件維持在較低的水平。

總體召回水平和文獻報道的臨床統(tǒng)計基本一致。2012 年發(fā)表的文獻[6]給出腦刺激器類產(chǎn)品應(yīng)用是硬件故障率相對低的一種安全方法。該文獻回顧總結(jié)了從1996 年到2010 年作者機構(gòu)所有接受DBS 治療的病人，分析了硬件問題和手術(shù)修正的原因?？偣?12 個病人，856 個電極植入。其中297 (58%) 個帕金森?。≒D）病人，127 (24.8%) 個特發(fā)性振顫 (ET)，40 (7.8%) 個肌張力障礙和48 (9.37%) 個其他運動障礙類患者。電極平均植入3.9 ± 2.8 年。共44 個病人(8.6%) 有硬件問題或系統(tǒng)修正。電極斷裂是最常見的問題，出現(xiàn)13 (2.5%)個病人，緊跟著的是感染 (n = 10，1.9%)，電極觸點異位 (n = 10，1.9%)，電極觸點移動 (n = 9，1.75%)，其他問題 (n = 2，0.39%)。 ET 病人與PD 病人相比較有更高的硬件風(fēng)險（13% vs. 7%）。結(jié)論為DBS 是一種硬件故障率相對低的一種安全方法。

表1. Medtronic 神經(jīng)調(diào)控部門各召回等級召回事件數(shù)量

圖1. Medtronic 神經(jīng)調(diào)控部門召回事件條數(shù)和對應(yīng)年份分布圖

由于用于治療慢性疼痛的SCS 和DBS 設(shè)計大體相同，因此本次分析中將SCS 和DBS 歸為一類討論。文獻[7]報告了11 年的SCS 應(yīng)用總結(jié)。從1989 到2000 年間102 個病人進行調(diào)查，共對35 個病人進行了64 次修正手術(shù)。其中電極更換和重新定位29 個，脈沖發(fā)生器更換23 個，連接線問題3 個和植入取出5 個。該文獻認為由于技術(shù)等原因修正手術(shù)率比較高。文獻[8]也得出硬件問題相對常見，大約26%的病人發(fā)生。

2000 年左右的相關(guān)文獻傾向得出硬件故障率高的結(jié)論。2012 年文獻表明DBS 是一種硬件故障率相對低的安全方法。十年間硬件取得了巨大的進步，生廠商在應(yīng)用中不斷改進從而日漸成熟，帶動了整個產(chǎn)業(yè)進步?；菊J為，2000 年以后DBS 和SCS 硬件維持在低故障率水平。和圖1情況基本一致。

對Medtronic 神經(jīng)調(diào)控部門，F(xiàn)DA 網(wǎng)站上歷年所有召回事件分析。2006.10.20-2015.1.12 召回事件共105 條。將SCS 和DBS 歸為一類，1 到3級召回中，DBS 和SCS 產(chǎn)品分布情況見圖2-4。

圖2 為一級召回的總體分布情況。Class 1 召回共42 條，2 條（4.8%）為DBS 相關(guān)召回（具體為非長期植入輔助部分：DBS 電極帽導(dǎo)致電極損壞），SCS 召回條數(shù)為0 條。其余為Interstim骶神經(jīng)電刺激和鞘內(nèi)藥物輸注產(chǎn)品召回40 條（95.2%）。

圖3 為二級召回的總體分布情況。Class 2 召回共60 條，其中19 條（31.7%）為DBS 和SCS產(chǎn)品，41 條（68.3%）為Interstim 骶神經(jīng)電刺激和鞘內(nèi)藥物輸注產(chǎn)品。

圖4 為三級召回的總體分布情況。Class 3 召回共3 條，其中2 條為SCS 體外軟件（病人編程器應(yīng)用軟件裝載錯誤，無法通信）。其余1 條為Interstim 骶神經(jīng)電刺激和鞘內(nèi)藥物輸注產(chǎn)品。

從DBS 和SCS 各類召回事件在神經(jīng)調(diào)控類產(chǎn)品的分布來看，DBS 和SCS 產(chǎn)品總體召回率較低。

圖2. Medtronic 神經(jīng)調(diào)控部門2006.10.20-2015.1.12 一級召回分布圖

圖3. Medtronic 神經(jīng)調(diào)控部門2006.10.20-2015.1.12 二級召回分布圖

圖4. Medtronic 神經(jīng)調(diào)控部門2006.10.20 -2015.1.12 三級召回分布圖

表2. Medtronic 神經(jīng)調(diào)控部門2006.10.20-2015.1.12 所有軟件召回

表3. Medtronic 神經(jīng)調(diào)控部門2006.10.20-2015.1.12 DBS 和SCS 全部召回情況

表4. St. Jude Medical SCS 在FDA 網(wǎng)站上所有召回

DSB 和SCS 軟件召回的情況值得關(guān)注。在Medtronic 神經(jīng)調(diào)控部門2006.10.20-2015.1.12 所有召回中，涉及FDA 召回事件明確具體原因為軟件召回的共5 條。其中，2 個為SCS 產(chǎn)品，SCS產(chǎn)品涉及體外產(chǎn)品軟件裝載錯誤。其余3 條為Interstim 骶神經(jīng)電刺激和鞘內(nèi)藥物輸注產(chǎn)品。

心臟起搏器等醫(yī)療器械產(chǎn)品，軟件復(fù)雜，相對召回較多。神經(jīng)刺激器類產(chǎn)品因目前大多為開環(huán)控制，軟件相對比較簡單，代碼量較小，不涉及復(fù)雜算法，從表2 可以看出，相應(yīng)召回事件也較少。相比之下，神經(jīng)刺激類產(chǎn)品體外配套產(chǎn)品軟件較體內(nèi)植入部分更為復(fù)雜，需要對體外配套產(chǎn)品加以重視。

Medtronic 神經(jīng)調(diào)控部門2006.10.20-2015.1.12，DBS 和SCS 全部召回情況見表3。DBS 和SCS召回事件共23 條，占Medtronic 神經(jīng)調(diào)控部門總召回事件的21.9%。召回事件集中體現(xiàn)在：生產(chǎn)制造，設(shè)計，包裝和標簽，以及非長期植入輔助部分。其中，非長期植入輔助部分召回事件共7條（30.4%），包裝和標簽召回事件共6 條（26.1%），設(shè)計召回事件共6 條（26.1%），生產(chǎn)制造召回事件共4 條（17.4%）。

2.2 St. Jude Medical

St. Jude Medical SCS，在FDA 網(wǎng)站上所有召回見表4，集中在2013-2014 年。

St. Jude Medical SCS 源 自Advanced Neuromodulation Systems Inc（ANS），在FDA上ANS 查得到的所有召回情況見表5，集中在2009-2013 年。

近些年可充電電池技術(shù)已經(jīng)用于植入產(chǎn)品，以獲得更長的電池壽命和減少手術(shù)更換。充電神經(jīng)刺激類產(chǎn)品隨著植入可充電電池成熟而近年來產(chǎn)生的新產(chǎn)品帶來的新問題值得關(guān)注。St. Jude Medical SCS 的召回大部分為充電類產(chǎn)品，與EonTM 和Eon MinTM 相關(guān)，和充電這一新應(yīng)用相關(guān)，充電部分是其核心和關(guān)鍵問題。問題主要涉及，如表4 和表5 中設(shè)計部分的充電發(fā)熱召回事件，文獻[4～5]與之對應(yīng)，發(fā)熱問題是充電神經(jīng)刺激器產(chǎn)品特別需要關(guān)注的問題；另外，文獻[9]首次描述了“電池屏蔽癥狀”。當將Medtronic 公司非充電電池的Kinetra 替換成充電的Active RC，需要一個額外的連接器。這個附加的硬件，如果向淺表移動，會變成一個對充電電池的阻礙。該問題臨床共發(fā)生2 例，其中1 例必須手術(shù)重新放置連接器到皮下袋深的一面。

表5. Advanced Neuromodulation Systems Inc SCS 在FDA 網(wǎng)站上所有召回

表6. Advanced Bionics 至2015.1.12 在FDA 網(wǎng)站上所有召回

總之，St.Jude Medical 涉及的召回大部分和充電這一新應(yīng)用相關(guān)，其中充電發(fā)熱和充電電池缺陷值得關(guān)注，生產(chǎn)制造的問題也稍顯突出。

2.3 Boston Scientific

Boston Scientific 公司至2015.1.12 在FDA 網(wǎng)站上沒有與DBS 或SCS 相關(guān)的召回。波科產(chǎn)品源自Advanced Bionics Corporation，其在FDA 網(wǎng)站上至2015.1.12 所有召回見表6。充電發(fā)熱，生產(chǎn)制造和元件失效的問題比較突出。

3.討論

加強對召回信息的利用。通過對召回事件進行分析，尤其針對某一類產(chǎn)品深入，結(jié)合臨床文獻的分析，有助于加強對醫(yī)療器械安全性的客觀認識。通過召回產(chǎn)品及其原因分類，提示監(jiān)管，檢測，審評和生產(chǎn)廠家關(guān)注這些問題。

3.1 關(guān)注新設(shè)計應(yīng)用帶來的新問題

以充電發(fā)熱問題為例，F(xiàn)DA 對St.Jude Medical公司EonTM 和Eon MinTM 充電SCS 產(chǎn)品的召回，其在植入部位發(fā)生1-2 度病人燒傷。充電過程的發(fā)熱問題是充電式植入醫(yī)療儀器設(shè)計過程中重點需要關(guān)注的問題。對商用充電產(chǎn)品的發(fā)熱情況有相關(guān)研究報道[4,5,10]。充電過程，時變電磁場下人體金屬植入物的渦流產(chǎn)熱會帶來局部組織的溫升，充電產(chǎn)品的能量接收線圈一般密封在金屬鈦殼內(nèi)部，充電過程中鈦殼的渦流產(chǎn)熱以及人體植入部位組織的導(dǎo)熱能力，共同決定了充電的發(fā)熱情況。根據(jù)FDA 的該召回，新興廠商和我國的檢測和審評部門都需要對該項目作重點關(guān)注。

3.2 軟件問題

隨著醫(yī)療器械遠程醫(yī)療等網(wǎng)絡(luò)化的不斷發(fā)展，醫(yī)療器械的軟件問題需要引起重視，文獻[2]中，有關(guān)軟件的召回有109 例（3.5%）。像心臟起搏器等醫(yī)療產(chǎn)品，軟件復(fù)雜，相對召回較多。但神經(jīng)刺激器類產(chǎn)品因目前大多開環(huán)控制，軟件比較簡單，代碼量較小，不涉及復(fù)雜算法，因此相應(yīng)召回也較少。但是要加強對植入高風(fēng)險醫(yī)療儀器體外配套裝置的軟件重視。

3.3 植入電池問題

設(shè)計和生產(chǎn)制造是醫(yī)療器械召回的主要原因之一，對同類產(chǎn)品的召回分析，進行自查可以有效地糾正設(shè)計和制造問題。

但FDA 召回僅是參考，比如FDA 在 DBS和SCS 召回中，電池原因較少。但如果一個國產(chǎn)的高風(fēng)險醫(yī)療器械廠商使用新興的國產(chǎn)植入電池，對于電池這一高風(fēng)險部件，就需要全面地驗證。

3.4 硬件可靠性問題

國際知名公司的設(shè)計相對已經(jīng)比較成熟。但新興的生廠商目前還沒有渠道分享成熟生廠商的眾多經(jīng)驗[11]。因此早期應(yīng)用過程發(fā)生的問題，有一定的借鑒意義。

3.5 其他問題

一般問題，如包裝和標簽問題，需要引起重視。還有生產(chǎn)制造和非長期植入輔助部分均需引起重視。

4.總結(jié)

通過對美國FDA 深部腦刺激器（DBS）和脊髓刺激器（SCS）這兩類神經(jīng)調(diào)控類高風(fēng)險醫(yī)療器械產(chǎn)品召回分析表明，存在缺陷是客觀情況。應(yīng)加強對醫(yī)療器械召回信息的利用，總結(jié)FDA 召回事件的規(guī)律。為我國高端醫(yī)療器械類產(chǎn)品的審評，檢測監(jiān)測，相關(guān)領(lǐng)域研究和產(chǎn)品化提供參考。同時注重積累我國的召回事件，為我國醫(yī)療器械產(chǎn)品的召回工作借鑒FDA 提供參考。

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