馮紅萍 聶鑫

腸道微生態(tài)與非酒精性脂肪性肝病

馮紅萍 聶鑫

非酒精性脂肪性肝?。╪onalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一種無(wú)過(guò)量飲酒史、以肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞脂肪變性和肝小葉內(nèi)炎癥為特征的臨床病理綜合征，最早于1980年由Ludwig提出，隨著病程的進(jìn)展依次分為單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、相關(guān)肝硬化甚至肝細(xì)胞癌［1，2］。NAFLD被認(rèn)為與胰島素抵抗相關(guān)的超重/肥胖、2型糖尿病和高脂血癥等代謝紊亂有關(guān)，是胰島素抵抗綜合征或代謝綜合征的組成部分。而腸道微生態(tài)的構(gòu)成和功能改變可以通過(guò)影響能量吸收和儲(chǔ)存、引起肥胖、促進(jìn)胰島素抵抗等機(jī)制影響物質(zhì)代謝，這些均與NAFLD進(jìn)展至非酒精性脂肪性肝炎（NASH）有關(guān)［3］。在我國(guó)，成人NAFLD的發(fā)病率在15%（6.3%～27.0%），已成為慢性肝病的重要病因，且其發(fā)病率呈逐年升高的趨勢(shì)［4］。在10～15年后，NAFLD可能會(huì)成為我國(guó)第一大肝病，其診治越來(lái)越受到臨床醫(yī)生的關(guān)注。

目前并沒(méi)有一個(gè)很好的機(jī)制學(xué)說(shuō)能完全解釋NAFLD的疾病進(jìn)展過(guò)程。研究認(rèn)為NAFLD的發(fā)病機(jī)制可能與胰島素抵抗、脂質(zhì)過(guò)氧化、炎癥反應(yīng)等因素密切相關(guān)。但隨著研究的進(jìn)一步深入，特別是1998年馬歇爾正式提出了“腸-肝軸”的概念后，越來(lái)越多的證據(jù)表明腸道菌群失調(diào)在NAFLD的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要作用。最近一系列研究顯示，腸道菌群結(jié)構(gòu)改變、小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)以及腸源性內(nèi)毒素血癥在NAFLD的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，而恢復(fù)腸道微生態(tài)平衡則可能防治NAFLD。

腸道微生態(tài)對(duì)人類越來(lái)越多的疾病產(chǎn)生深刻影響，目前已證實(shí)腸道菌群參與多種代謝性疾病如肥胖、心血管疾病等的進(jìn)程［5］。腸道正常菌群在維持腸-肝軸生理調(diào)控過(guò)程中作用重要，腸上皮細(xì)菌或宿主來(lái)源信號(hào)的失衡可打破腸道屏障功能，導(dǎo)致腸菌易位和腸源性內(nèi)毒素血癥，參與多種慢性肝病包括NASH的發(fā)病和肥胖個(gè)體低度慢性炎癥的形成。一項(xiàng)病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，50%的NAFLD患者存在腸道菌群過(guò)度生長(zhǎng)，顯著高于對(duì)照組［6］。腸道菌群在肥胖和肥胖相關(guān)的脂肪肝的發(fā)生發(fā)展中起著一定的作用，對(duì)調(diào)節(jié)能量代謝和減少內(nèi)毒素的產(chǎn)生有一定的效果［7，8］。非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）是非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver，NAFL）發(fā)生進(jìn)展性肝纖維化和肝硬化重要的中間階段，是導(dǎo)致NAFLD進(jìn)展的限速步驟。及早診斷NASH并進(jìn)行干預(yù)，可有效改善NAFLD患者的預(yù)后。楊林輝等［9］將健康成年人、單純性脂肪肝和NASH各30人的新鮮糞便依次接種在選擇性培養(yǎng)基上，選擇腸道菌群中具有代表性的需氧菌2種（腸桿菌和腸球菌），厭氧菌2種（雙歧桿菌和乳桿菌）及酵母樣真菌進(jìn)行培養(yǎng)，結(jié)果NASH患者存在不同程度的腸道菌群失調(diào)，主要表現(xiàn)為厭氧菌減少，需氧菌顯著增多，而兼性厭氧菌和酵母樣真菌沒(méi)有顯著變化。

腸道粘膜屏障與腸道微生態(tài)平衡、血清內(nèi)毒素水平密切相關(guān)，而肝病的嚴(yán)重程度與腸黏膜屏障的損害一致［10］。當(dāng)腸黏膜完整性被破壞，通透性增加到一定程度時(shí)，腸道細(xì)菌及內(nèi)毒素移位入血，從而觸發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征和多器官功能衰竭，并形成惡性循環(huán)［11］。NAFLD患者血清內(nèi)毒素水平顯著升高［12，13］，內(nèi)毒素可激活腸粘膜上的腺苷環(huán)酶，損傷上皮細(xì)胞線粒體和溶酶體，導(dǎo)致腸絨毛頂部細(xì)胞壞死和上皮細(xì)胞自溶；還可激活補(bǔ)體系統(tǒng)、血液凝固系統(tǒng)以及巨噬細(xì)胞等，直接或間接損傷腸粘膜屏障功能。Markel［14］等研究認(rèn)為，內(nèi)毒素通過(guò)抑制新生腸上皮細(xì)胞的遷徙和減弱細(xì)胞修復(fù)因子的修復(fù)作用，使局部腸粘膜破損，觸發(fā)炎癥瀑布反應(yīng)，最終腸粘膜局部缺血壞死以及腸屏障受損。Miele等［15］研究報(bào)道NAFLD患者肝損傷的進(jìn)展與腸道通透性增加有關(guān)，慢性肝病患者腸粘膜通透性改變的同時(shí)血清炎癥因子顯著上升。腸源性內(nèi)毒素一方面通過(guò)直接細(xì)胞毒性作用，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、壞死；另一方面誘導(dǎo)以庫(kù)普弗細(xì)胞為主的肝臟間質(zhì)細(xì)胞活化，產(chǎn)生釋放IL-1、IL-6、IL-8等炎癥因子及氧自由基、一氧化氮等生物活性物質(zhì)，構(gòu)成炎癥介質(zhì)網(wǎng)絡(luò)從而促進(jìn)NASH的發(fā)生發(fā)展。

NAFLD的治療目前并沒(méi)有好的針對(duì)性藥物，運(yùn)動(dòng)與改善不良的生活方式是治療的基礎(chǔ)，腸道菌群的調(diào)節(jié)很可能成為治療NAFLD的新途徑。微生態(tài)調(diào)節(jié)劑可以分為三類：第一類是活菌制劑（益生菌）；第二類是優(yōu)勢(shì)種群生長(zhǎng)促進(jìn)物質(zhì)（益生元）；第三類是活菌與促活菌物質(zhì)的聯(lián)合制劑（合生元）［16］。益生菌含有人體內(nèi)正常的生理性活菌，經(jīng)口服或其他途徑進(jìn)入腸道，增加腸道內(nèi)菌種數(shù)量，提高菌群定植抗力，改善腸道微生態(tài)的平衡，從而減少內(nèi)毒素的產(chǎn)生和釋放。臨床上活菌制劑較多，用于肝臟疾病的有雙歧桿菌、嗜乳酸桿菌、腸球菌和地衣芽孢桿菌等。有報(bào)道用高脂飲食建立NASH大鼠模型，應(yīng)用雙岐三聯(lián)活菌片進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果提示微生態(tài)制劑具有減輕體重、改善脂質(zhì)代謝紊亂、抗炎及降低血漿內(nèi)毒素血癥的作用［20］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究提示益生菌可降低肝臟氧化應(yīng)激和炎癥損傷等相應(yīng)肝功能指標(biāo)［17］。對(duì)肝病患者應(yīng)用微生態(tài)調(diào)節(jié)劑是十分安全的［21］。益生菌和有助于腸道微生態(tài)重建的益生元等制劑可能會(huì)對(duì)延緩NAFLD患者的肝病進(jìn)展和改善代謝異常有益［18，19］。Michele等將66例NASH患者隨機(jī)分為兩組，治療組服用雙歧桿菌，對(duì)照組單純改變生活方式，觀察24周，發(fā)現(xiàn)治療組的血脂、肝酶、IR指數(shù)、肝脂肪變性、肝組織炎癥及肝纖維化等均有明顯改善［22］。

腸道微生態(tài)失衡可能參與了NASH的發(fā)生發(fā)展，因此對(duì)NASH患者給予益生菌調(diào)節(jié)腸道菌群治療，可以通過(guò)恢復(fù)腸道微生態(tài)平衡，減輕腸源性內(nèi)毒素血癥，減少對(duì)肝細(xì)胞形成“二次打擊”，對(duì)延緩乃至阻止NASH進(jìn)展為肝纖維化、肝硬化可能有重要作用。

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2015-01-04）

（本文編輯：魏清）

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聶鑫 湖北十堰湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬東風(fēng)醫(yī)院綜合醫(yī)療科